宫颈上皮内瘤变累及腺体的研究进展

邓雷，庞晓燕，窦磊，宋斐然，李奇，张颐

（中国医科大学附属第一医院妇科，沈阳 110001）

宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是妇科常见疾病，目前对CIN锥切术后残留或复发的研究主要集中于术后切缘阳性或人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）持续感染方面，CIN累及腺体对CIN患者术后预后的影响目前未被重视。2014年之前CIN被分为3类：CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ。2014年世界卫生组织改变了CIN的分类方法，将其分为2类：低级别鳞状上皮内瘤变和高级别鳞状上皮内瘤变。本文纳入的研究均采用三分类法，因此本文亦采用CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ分类。

美国病理学家协会的实验室调查显示，每年超过100万名妇女被诊断为CINⅠ，约50万人被诊断为高级别CIN，即CIN Ⅱ和CIN Ⅲ。CIN虽然常见，但若不及时治疗，0.3%的CINⅠ可能逐渐转变为宫颈癌［1］，5%的CINⅡ可能进展为浸润性宫颈癌［2］，14%的CINⅢ可能进展为浸润性宫颈癌［3］。大多数CINⅠ无需治疗即可自行消退，仅需定期复查［4-5］。CINⅡ和CINⅢ可采用消融治疗（冷冻疗法、电灼、激光消融和冷凝）、切除治疗［宫颈环形电切术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）、激光和冷刀锥切术］和子宫切除，均可取得满意的治疗效果。术前活检病理和术后病理常提示病变累及腺体。但是关于CIN与累及腺体的相关性，累及腺体是否需要特殊治疗、是否需要特殊随访，CIN累及腺体后采取上述治疗方法是否可以达到满意的疗效，累及腺体是否是预后不良的独立危险因素，目前尚无定论。

1 CIN累及腺体概述

CIN累及腺体是指不典型增生的鳞状上皮细胞向基底部伸展，累及宫颈管黏膜中的腺体颈部，肿瘤边界清晰，周围间质无炎症反应，并可见残留的高柱状腺管上皮。研究表明，腺体受累与CINⅠ之间无相关性（P＞ 0.05），与 CINⅡ和CINⅢ之间存在关联（P＜ 0.05）［6］，并且随着宫颈病变程度的增加，CIN累及腺体的概率也逐渐增大，CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ累及腺体概率分别为16.7%、55.6%、81.3%［7］。一部分CIN累及腺体的患者，即使在细胞学或阴道镜检查中未检测到异常，发育异常的细胞仍可能保留在由正常上皮覆盖的宫颈内腺体中，并可能发展为更高级别的宫颈病变，甚至侵入宫颈基质。这种现象可能解释了锥切随访时未见细胞学异常，却有浸润癌发生的现象［8］。因此，CIN累及腺体的研究对于临床上疾病的治疗具有重要意义。

2 CIN累及腺体与术后残留和复发

2.1 CIN累及腺体与术后残留

CIN累及腺体与术后残留是否相关，目前尚无定论，不同研究持有不同观点。

2.1.1 CIN累及腺体与术后残留无关：KIETPEERAKOOL等［9］对85例锥切术后病变残留的女性进行回顾性分析，发现宫颈锥切术后病变残留的唯一独立预测因子是宫颈锥体边缘（3～4象限）广泛受累，而与CIN累及腺体无关，宫颈锥切边缘具有这种广泛病变的女性在随后的手术评估中残留病灶风险约为锥切边缘微受累女性的14倍。一项对44例LEEP术后患者进行的回顾性分析也证明，CIN累及腺体与术后宫颈病变的残留无关［10］。

2.1.2 CIN累及腺体与术后残留有关：有研究表明，CIN累及腺体与手术后病变残留的风险増加有关，且与宫颈浸润癌的发生有关。DEMOPOULOS等［11］对245例CINⅡ患者在锥体活检的8周内进行了子宫切除术，发现CIN累及腺体是术后残留的显著预测因素。KALOGIROU等［12］进行了一项包含372例锥切患者的研究，结果发现腺体受累是宫颈病变残留的独立因素之一。LIVASY等［13］的研究表明，腺体受累的患者中33%会出现术后残留，腺体受累是锥切术后残留的预测因子。

2.2 CIN累及腺体与复发

研究［14-16］表明，CIN累及腺体与CIN复发有关。PAEASKEVAIDIS等［17］认为，CIN复发最重要的因素就是腺体受累。RASBRIDGE等［18］发现，CIN锥切术后复发组与未复发组比较，CIN浸润宫颈腺体程度和浸润最大深度有明显差异，59%的复发病例其病变浸润腺体深度大于 1.7 mm。一项研究［19］对HIV与非HIV患者LEEP术后CIN复发的相关因素进行回顾性分析，结果提示：在HIV与非HIV患者中，CIN累及腺体均是复发的独立危险因素，且HIV患者复发的概率更高（75.6%和24.2%），应更加积极处理HIV感染女性的CIN累及腺体问题。一项病例对照研究［15］表明，经过LEEP且术后无残留病灶的患者，其复发的独立危险因素分别为40岁以上、卫星型病变和腺体受累，腺体受累导致复发的原因可能是腺体内异常细胞的残余巢可以重新填充新的转化区，进而导致CIN复发。40岁以上且腺体受累的患者需要加强术后随访，因为这些患者细胞学异常和宫颈病变复发的风险增加。初次就诊应在6个月后进行［20］。

3 CIN累及腺体的治疗

3.1 CIN累及腺体的手术方式

CIN的治疗方式有很多，其中宫颈锥切是的一种较好的治疗方法［21］。国外以LEEP为主，国内目前LEEP与冷刀锥切均有使用，由于冷刀锥切与LEEP相比术后早产率高［22］，对有生育要求的女性国内主要行LEEP，对无生育的女性行冷刀锥切术。KIM等［6］的研究表明，对于CIN术后是否残留，采用LEEP的治疗结果与使用冷刀锥切获得的结果类似；2种手术方式无明显区别，且LEEP手术时间短，费用低，涉及的并发症更少。SRISOMBOON等［23］的研究证实，尽管LEEP与冷刀锥切相比，获得的标本切除直径与长度的平均值均有下降，但2种手术方式比较，CIN累及腺体的患者术后残留无明显差异。一项研究［24］对在LEEP或冷刀锥切术后因宫颈病变残留而行子宫切除术的120例患者进行回顾性分析，结果提示，对于CIN累及腺体的患者，无论采用哪种手术方法，CIN累及腺体与术后残留均无关。ROJAS等［25］的研究表明，冰冻疗法与宫颈锥切术联用可降低CIN累及腺体患者的术后病变残留率，60例接受锥切手术的患者在锥切手术前经过1次或2次冰冻疗法，接受2次冰冻疗法的累及腺体患者术后宫颈病变残留率明显低于只接受1次冰冻疗法的累及腺体患者（分别为16.2%和47.8%），但此方法目前很少使用。

3.2 CIN累及腺体的手术范围

众多证据表明，CIN累及腺体与锥切术后病变残留可能有关，与复发和宫颈浸润癌的发生密切相关，如何治疗CIN累及腺体至关重要。国内一项研究表明，CIN累及腺体的垂直和水平深度绝大部分不超过23.02和5.90 mm。因此，建议CIN累及腺体患者的锥切范围应该类似内深外宽帽子样形状，即宫颈阴道部切除范围根据阴道镜检查或碘染色标记决定，宫颈管周围切除范围纵向深度24～30 mm，水平深度6～12 mm，并根据患者的年龄、生育要求作出不同的选择［26］。国外研究则建议：当高度怀疑宫颈管受累时，需要增加宫颈切除的深度（包括有生育要求的患者），以避免病灶残留。锥切深度≤10 mm，残留和复发率为23.1%；深度11～15 mm，残留和复发率为13.7%；深度≥16 mm，则残留和复发率下降为9.2%［27］。

3.3 CIN累及腺体的其他治疗方法

DEMOPOULOS、LU、KOBAK等［11，27-28］认 为，宫颈管腺体受累是预测术后病变残留和决定是否施用额外治疗的重要因素，锥切术后或活检后病理结果为CINⅢ或原位癌累及腺体的患者可以接受高剂量率腔内放疗（high-dose-rate intracavitary radiotherapy，HDR-ICR），分别为第1年每个月1次，第2年每3个月1次，接下来的3年每6个月追加1次，然后每年追加1次，可显著减少疾病残留、复发以及向子宫颈浸润癌转变的发生。在接受诊断性切除手术后，HDR-ICR应被作为可疑CINⅢ累及腺体和CIS累及腺体患者残留疾病的明确治疗［8］。

3.4 CIN累及腺体锥切后的随访

PAEASKEVAIDIS等［17］和RASBRIDGE等［18］的研究表明，CIN累及腺体会增加锥切术后宫颈病变的复发与宫颈浸润癌的发生，且与锥切术后宫颈病变残留可能相关，一些学者建议对CIN累及腺体患者进行更加严密的随访［7］。一项研究表明，CIN累及腺体患者LEEP术后如果出现细胞学异常，则随后将有40%的概率发生CIN复发，平均诊断时间约为6个月。这与目前锥切术后常规的随访时间相同。在最初6个月的随访中，使用常规HPV和细胞学筛查的同时，对于累及腺体患者首次随访进行阴道镜评估较为重要。进行阴道镜评估，可快速发现宫颈病变，并为患者和医生节省额外的检查时间［20］。

目前，临床医师对CIN累及腺体的认识尚不充分，术前术后病理提示CIN累及腺体不能引起临床医师足够的重视，各种手术方式的总体失败率为1%～15%［29］，导致许多锥切术后残留或复发的女性不得不接受第2次锥切手术或全子宫切除术，常常给患者带来更多的痛苦和精神压力。

综上所述，临床医生需认识到：（1）CIN累及腺体与宫颈锥切术后残留或复发有关；（2）宫颈冷刀锥切术和LEEP对CIN累及腺体患者的预后无影响，可根据患者的年龄、生育要求对2种手术方式作出选择；（3）对于术前病理提示CIN累及腺体的患者，在治疗上可选择宫颈锥切术，术中增加宮颈切除的深度；（4）CIN累及腺体患者术后需加强随访，术后首次随访应在术后6个月，进行常规HPV和细胞学筛查的同时进行阴道镜评估，提高病变的发现率。