丝氨醇的合成与应用研究进展

刘陆罡，纪晓俊，沈梦秋，童颖佳，黄和

（南京工业大学生物与制药工程学院，材料化学工程国家重点实验室，江苏 南京 211816）

丝氨醇的合成与应用研究进展

刘陆罡，纪晓俊，沈梦秋，童颖佳，黄和

（南京工业大学生物与制药工程学院，材料化学工程国家重点实验室，江苏 南京 211816）

丝氨醇是一种重要的化学合成中间体，广泛应用于医药、化工等领域。当前丝氨醇的生产主要通过以2-硝基-1,3-丙二醇、二羟基丙酮肟等物质为基础的化学合成方法，但该方法存在高污染、高能耗、难以分离纯化等问题。与传统的化学法相比，通过氨基转移酶等物质介导的生物途径合成丝氨醇，因其绿色环保、低能耗的优势受到人们越来越多的关注。本文对丝氨醇及其衍生物的化学与生物合成方法进行了详细地阐述与分析，并介绍了这类物质在各领域的应用；同时，总结了生物法合成丝氨醇及其衍生物的优势，指出了其未来的发展方向。为进一步研究和开发丝氨醇及其衍生物的制备生产提供了科学性的指导。

丝氨醇；丝氨醇衍生物；合成；应用

丝氨醇，即2-氨基-1,3-丙二醇，是一种前手性的氨基醇。因为其结构与丝氨酸相似，所以通常被称为丝氨醇。丝氨醇的化学性质稳定，具有腐蚀性、吸湿性以及良好的水溶性[1]。天然的丝氨醇早期发现于甘蔗眼斑病菌（Saccharum officinarum）合成长蠕孢糖苷毒素的过程中[2]。后来在植物病原体须芒草伯克霍尔德氏菌（Burkholderia andropogonis），慢生型大豆根瘤菌（Bradyrhizobium japonicum）以及埃氏慢生根瘤菌（Bradyrhizobium elkanii）等原核生物合成根瘤菌毒素的过程中，也发现了天然丝氨醇的存在[3]。

丝氨醇一般以多种手性衍生物的形式存在。手性化合物的应用广泛，在国计民生中占据极其重要的地位；研究、制造和使用手性化学品，对于环境保护和人类健康具有极为重要的意义[4]。因此，酰化丝氨醇等丝氨醇手性衍生物成为近来相关研究的重点与热门。酰化丝氨醇作为真核生物体内重要的第二信使，参与调节和管理细胞生长、胞吞作用、应激反应和细胞凋亡[5-8]等多种生理过程，在真核生物的代谢中扮演着重要的角色。与其他手性化学品一样，丝氨醇及其衍生物也具有极大的商业价值，并在医药、化工等领域具备越来越广泛的应用。本文详细总结了丝氨醇及其衍生物的主要合成方法与应用，并对其未来研究的重点方向与预期目标进行了展望。

1 丝氨醇的合成方法

1.1 化学法合成丝氨醇

国外采用化学合成工艺生产丝氨醇及其衍生物已经有100多年的历史。时至今日，化学合成工艺仍然是生产丝氨醇的主流方法。我国有关化学合成丝氨醇的研究起步较晚，在近20年才得到真正意义上的发展。

图1 化学合成丝氨醇的方法

1897年，Piloty等[9]首次报道了有关丝氨醇的化学合成工艺。他们通过硫酸铝与钠汞齐催化分解二羟基丙酮肟形成丝氨醇（图1A）。纯化阶段，丝氨醇被转化成相应的丝氨醇盐酸盐，但最终收率只有15%（质量分数，下同）。1919年，Schmidt等[10]利用多聚甲醛和硝基甲烷在氢氧化钠水溶液中进行聚合反应，产生2-硝基-1,3-丙二醇的钠盐，再将2-硝基-1,3-丙二醇的钠盐与草酸反应，经钯硫酸钡催化，形成草酸丝氨醇，理论收率达到93%（图1B）。Pfeiffer[11]发现2-硝基-1,3-丙二醇的钠盐也可以作为直接生产丝氨醇的原料。基于Pfeiffer的研究，1984年，Thewalt等[12]将Na+-2-硝基-1,3-丙二醇、氯化铵溶解在甲醇中，以镍为催化剂，在室温和70 bar（1bar=1×105Pa）的大气压下进行反应，得到丝氨醇的粗产物。粗产物经过一系列蒸馏和纯化后，得到纯度99.6%的丝氨醇，收率为75.5%。用钯碳（5% Pd/C，50%水）代替镍做催化剂，丝氨醇的收率从74.6%提高到94.5%，纯度也达到了98.7%（图1B）。

然而，硝基甲烷和2-硝基-1,3-丙二醇都是易爆危险品，作为合成丝氨醇的前体存在很大的风险。为了避免这些易爆危险品的使用，Felder等[13]在碱性条件下，利用环氧氯丙烷与甲醇或乙醇反应，得到1,3-二烷氧异丙醇，得到的1,3-二烷氧异丙醇可进一步转化为1,3-二烷氧基-异丙基卤。将1,3-二烷氧基-异丙基卤与氨或伯胺又或仲胺反应，形成1,3-二烷氧-异丙胺。最后，用盐酸将1,3-二烷氧-异丙胺上的醚基分离，得到纯度为99.8%的丝氨醇，反应的收率为80%～91%（图1 C）。

1989年，Quirk等[14]用硝基甲烷与3mol甲醛反应得到三羟甲基硝基甲烷，得到的三羟甲基硝基甲烷以强酸（盐酸或硫酸）为催化剂生成5-羟甲基-5-硝基-1,3-二氧己环。在碱性条件下，5-羟甲基-5-硝基-1,3-二氧己环转化为5-硝基-1,3-二氧己环。再以铑、铂、钯为催化剂反应，5-硝基-1,3-二氧己环中的硝基加氢转化为氨基，形成5-氨基-1,3-二氧己环。最后，在加入有机酸后，5-氨基-1,3-二氧己环进一步反应生成丝氨醇，最终收率为70%～93%（图1D）。1999年，Nardi等[15]以铑和铝为催化剂，与二羟基丙酮肟在70℃和70 bar的大气压下反应16h，得到丝氨醇，终收率达90%（图1A）。

Thewalt等利用Na+-2-硝基-1,3-丙二醇合成丝氨醇的反应，使用了极高的压力，对反应的设备要求高，且不安全，不适合工业化生产。2006年，谢敏浩等[16]在此合成方法的基础上进行改进：他们以特定的溶剂为介质，以2-氨基-1,3-丙二醇钠盐为原料，水合肼为还原剂，钯炭为催化剂，在常压下反应制备丝氨醇，丝氨醇的最高收率达到95.8%（图1E）。然而，上述反应的中间体2-氨基-1,3-丙二醇单钠盐，不易制备和提纯；同时需使用昂贵的钯炭作为催化剂，且催化剂在重复使用过程中活性易下降，这些问题均限制了该方法在丝氨醇工业化生产上的应用。2012年，吕恒佳等[17]将5-硝基-2,2-二甲基-1,3-二氧六烷上的硝基通过催化剂和水合肼组成的还原体系还原为氨基，并用盐酸将丙酮保护基水解，最终得到高纯度的丝氨醇，且催化剂可以反复使用（图1F）。这种合成方法克服了以2-氨基-1,3-丙二醇钠盐为原料合成丝氨醇过程中的诸多缺点，且选用便宜的催化剂，降低成本，收率高，纯度好，无其他副产物产生，适合工业生产。马云峰等[18]还以丙二酸二乙酯、亚硝酸钠为原料制备亚硝基丙二酸二乙酯；再以亚硝基丙二酸二乙酯为底物，无水乙醇为溶剂，金属钠为还原剂，在常压下制备丝氨醇。他们使用电渗析脱盐分离纯化终产物，简化了工艺步骤，降低了生产成本，最终丝氨醇收率达到85%以上（图1G）。

综上所述，丝氨醇及其衍生物的化学合成工艺存在着诸多缺陷。①多数丝氨醇化学合成工艺的原料难以获取或需由化石燃料衍生得到，且反应所需仪器及催化剂的价格昂贵，很难达到工业生产的要求。②在合成丝氨醇的过程中，部分化学工艺在使用极高的压力的同时，需添加易爆、有毒的反应试剂，这使得操作具有极大的危险性。③某些化学合成工艺，丝氨醇产量较小，且会产生难以分离的中间物或副产物，增加了下游分离纯化工作的难度与成本。以上问题不同程度地制约了丝氨醇及其衍生物大规模的工业生产，进一步促使研究人员开始寻求新的合成途径与合成方法，以减轻资源与环境的压力，缩减生产成本，同时提高生产安全与产品质量。

1.2 生物法合成丝氨醇

鉴于化学合成工艺存在诸多缺陷，科研人员开始探究利用生物途径合成丝氨醇。目前，国内外有关利用生物法合成丝氨醇的研究尚处于起步阶段，有关的报道并不多。早在1975年，Nakazawa等[19]就用不同的醛类物质培养微黄短杆菌（Brevibacterium helvolum），土生假丝酵母（Candida humicola）和喜甘氨酸棒杆菌（Coryneacterium glycinophilum）来生产丝氨醇及其衍生物。其中，土生假丝酵母以对硝基苯甲醛或3,4-二硝基苯为底物，生产丝氨醇衍生物的产量最高，达到8g/L。微黄短杆菌和土生假丝酵母分别以对二甲基氨基苯甲醛和对硝基苯甲醛为底物，丝氨醇衍生物的产量分别只有1.4g/L和2.5g/L。然而，在后来的20年中，利用微生物代谢生产丝氨醇的研究并未得到发展。直到1995年，Casey等[20]和De Boer等[21]利用西弗毕赤酵母（Pichia ciferri）的多种突变株，实现了鞘氨醇、二氢鞘氨醇、植物鞘氨醇等丝氨醇衍生物的生物法合成。2000年，Itoh等[22]在弗吉尼亚链霉菌（Streptomyces virginiae）中，分离出一种依赖NAD+/NADH的氨基醇脱氢酶（aminoalcohol dehydrogenases，AMDH，EC 1.1.1.B18），这种酶可催化丝氨醇与二羟基丙酮之间的可逆反应[图2(a)]。

上述研究直接运用传统代谢工程技术生产丝氨醇及其衍生物，涉及的代谢途径及相应的酶均来源于自然界中生物本身。传统的代谢工程几乎不涉及代谢途径自主设计，只能不断优化相应生产条件，因此，目标产物产量、产率及产物纯度的提升幅度小，且工作量巨大，耗时耗力。相比而言，新兴的合成生物学技术手段不仅仅是跨物种，更是跨界地赋予生命新的表型与新的功能。利用合成生物学技术手段，实现丝氨醇高纯度且高效的生产，需要研究者设计并合成丝氨醇代谢途径的关键基因，并构建出一条完整的丝氨醇代谢途径。

在最近的20年中，科研人员通过对埃氏慢生根瘤菌的根瘤菌毒素合成机制详细研究，找到了一个合成丝氨醇的关键基因。最初，Ruan等[23]将转座子Tn5插入到埃氏慢生根瘤菌一个开放性阅读框（RtxA）中，诱导得到根瘤菌毒素无效突变株，从而分离出负责合成根瘤菌毒素的基因RtxA。他们发现基因RtxA编码蛋白氨基端的280个氨基酸残基与一些氨基转移酶具有同源性[24]。Smith等[25]进一步研究发现：基因RtxA编码蛋白氨基端的346个氨基酸残基与甲烷杆菌（Methanobacterium thermoautotrophicum）中氨基转移酶相比，表现出24%的一致性与40%的相似度。Bourhy等[26]在埃氏慢生根瘤杆菌USD94中，将Tn5插入到RtxA编码蛋白羧基端，导致二氢根瘤菌毒素合成量的减少，进而发现RtxA编码蛋白羧基端的443个氨基酸残基与迈耶细螺旋体（Leptospira meyer）中的乙酰高丝氨酸硫水解酶相比，具有41%的一致性和56%的相似度。在上述相关研究的基础上，Yasuta等[27]将Tn5插入埃氏慢生根瘤菌基因RtxA编码蛋白的氨基端区域，得到了无法积累丝氨醇的突变株，从而完整地分析出基因RtxA所编码蛋白的功能：基因RtxA编码的蛋白是一种双功能酶，它同时具有磷酸二羟基丙酮氨基转移酶和二氢根瘤菌毒素合成酶的活性。

基于上述研究，Andreeßen等[28]在2012年，尝试利用埃氏慢生根瘤菌USD94中的基因RtxA及其编码氨基端区域的基因RtxA513，构建一条利用甘油合成丝氨醇的生物途径。基因RtxA及基因RtxA513，都可编码磷酸二羟基丙酮氨基转移酶，催化磷酸二羟基丙酮形成磷酸丝氨醇，磷酸丝氨醇再通过脱磷酸反应得到丝氨醇[图2(b)]。

在该研究中，他们分别构建了含有基因RtxA及基因RtxA513的两种重组工程菌，并成功表达磷酸二羟基丙酮氨基转移酶。在甘油作为唯一碳源的条件下分批培养，利用高效液相色谱对两种工程菌的发酵产物上层清液进行分析，结果显示丝氨醇的产量都达到了3.3g/L。在后续提高产量的研究中，Andreeßen等[28]发现细胞内丝氨醇的积累对细胞本身具有毒害作用，因此无法获得更高的产量。他们试图构建一条解毒途径，将细胞内丝氨醇转化成相应的酰酯类物质。这样不但可以降低胞类丝氨醇的浓度以减小毒害作用，增加丝氨醇产量，而且酰酯类丝氨醇还能作为合成鞘氨醇、神经酰胺等物质的前体被回收利用。然而，在胞外衍生实验中，他们构建的这条解毒途径并不能将丝氨醇转化成相应的酰酯类[28]。

图2 丝氨醇生物合成途径及代谢途径

在生物法生产丝氨醇的研究中，Andreeßen等首次将丝氨醇外源合成途径导入大肠杆菌，成功构建出生产丝氨醇的工程菌。同时，以廉价的甘油为底物，实现了丝氨醇的发酵生产。虽然他们没能进一步提高丝氨醇的产量，但为日后利用合成生物学技术手段生产丝氨醇的研究奠定了基础。

2 丝氨醇及其衍生物的应用

从1940年开始，丝氨醇及其衍生物便已成为有机化合物研究领域的热门主题。如今，丝氨醇及其衍生物作为一种重要的化学合成中间体，更为广泛的应用于医药、化工等领域。

2.1 丝氨醇的应用

丝氨醇是合成碘帕醇等非离子型造影剂的重要中间体。在X射线诊断学中，X射线显影剂是一种重要的诊断用药，其中碘帕醇，商品名为碘必乐，由于其含碘量高、渗透压低、耐受性好、性能稳定等优点，成为世界上应用最为广泛的非离子型X射线造影剂之一。目前碘帕醇广泛应用于尿路、血管、心室、淋巴管道和肠胃等系统造影术中[17，29]。丝氨醇还是合成一类缓解急性疼痛药物的前体分子[30]。这类药物可以缓解包括手术后与手术中的疼痛、创伤和烧伤后疼痛、心绞痛和肾绞痛等内脏痛以及骨折痛、牙痛、痛风等急性疼痛[30]。此外，丝氨醇也作为基础的分子与结构单元，应用于与亲电子剂反应、不对称合成、天然产物全合成、立体模仿学及超分子结构等有机化学领域的科学研究中[31-32]。

2.2 丝氨醇衍生物的应用

2.2.1 神经酰胺

神经酰胺，丝氨醇重要衍生物之一，作为神经鞘脂代谢的核心分子起着第二信使的作用，它可介导恶性肿瘤细胞的凋亡，具有肿瘤抑制功能[33]。基于其抑癌机制，美国科学家利用N-酰化丝氨醇合成了一种新型结构的神经酰胺，它能够诱导有丝分裂中的细胞凋亡，被认为是一种可以用于治疗神经系统癌症潜在药物[34]。在未来，神经酰胺的研发将为恶性肿瘤的治疗提供了新的治疗策略。此外，神经酰胺非常易被皮肤吸收，并能促进其他营养物质渗透，是一种高效保湿剂，尤其对老年干性皮肤保湿有效率达80%[35]，被大量用于化妆品中。同时，神经酰胺在调节皮肤的生物活性及表皮的生理功能中也起重要作用[36]，因此被应用于皮肤病治疗及相关药物的生产过程中。例如：神经酰胺屏障霜可减轻儿童皮炎[37]；口服神经酰胺制剂可改善特应性皮炎患者的症状[38]。

2.2.2 鞘氨醇

与神经酰胺一样，鞘氨醇也有着类似的应用。它不仅是皮肤病外用药物的主要成分[39]，还是一种应用于抗细菌、真菌及抗癌药物中的潜在治疗因子[40]。2013年，科学家从被囊类动物体内分离得到了一种新型磺化丝氨醇衍生物，称为SiladenoserinolsAL。它是一种p53-Hdm2（p53是一种多功能的抑癌蛋白，它与Hdm2结合形成的p53-Hdm2复合物，将使p53失去抑癌作用）的相互作用抑制因子，有望在未来应用于癌症的治疗[41]。

多发性硬化是人群中最常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病，全世界共有数百万人受此病困扰[42]。2006年，诺华公司利用丝氨醇作为前体分子，成功合成出一种人造鞘氨醇[43]，在此基础上，于2010年成功研发出第一种治疗复发性多发性硬化症的口服药物——芬戈莫德[44]。芬戈莫德是1-磷酸鞘氨醇受体调节剂，通过降低进入中枢神经系统内的自身侵袭性淋巴细胞数量而发挥疗效[45]。

2.2.3 其他衍生物

在化工生产中，丝氨醇衍生物还作为重要的中间物存在。早在1947年，手性化合物(1R，2R)-苯基丝氨醇就已经成为氯霉素工业生产中关键的中间物[46]。此外，芳香族的L-丝氨醇衍生物也是肾上腺素和去甲肾上腺素药物的生产过程中重要的中间物[19]。

3 结 语

丝氨醇作为一种重要的化学合成中间体，其应用在未来将更为广泛。如今，大规模丝氨醇的生产依然是通过化学方法实现的。化学合成方法的原料通常难以获取或需由化石燃料衍生得到，且反应所需仪器及催化剂的价格昂贵，在经济性上，难以达到工业化大规模生产的要求。同时，在丝氨醇生产过程中，部分化学工艺需要使用极高的压力以及添加易爆、有毒的反应试剂，这使得操作具有极大的危险性。随着石油等非可再生资源的日益短缺，以廉价的甘油为底物生产丝氨醇的生物合成方法，可以从源头上解决资源短缺与环境污染问题，对缓解我国目前的资源、能源及环境危机，推进节能减排，提高制造业的可持续发展能力具有重要作用。与高污染、高能耗的化学法相比，利用生物法生产丝氨醇及其衍生物成本低廉、天然环保，将成为当前发展低碳经济的重要途径，发展前景和市场潜力巨大。

目前，国内利用生物法生产丝氨醇的研究还属空白，理论研究和工业生产均与国外先进水平存在巨大的差距。此外，尽管国外科研人员实现了丝氨醇的生物制造，但如何降低丝氨醇对细胞毒害作用，进一步提高发酵产量和发酵产率等难题也有待解决。

在未来，若要提高丝氨醇及其衍生物生物合成方法的竞争力，需在现有研究的基础上，利用代谢工程、合成生物学等技术手段对丝氨醇生产菌株进一步改造，有效克服细胞对丝氨醇积累的不耐受性，并增加菌体对底物的利用率，以获取高效生产丝氨醇的细胞工厂；同时设法开发生产菌株利用非粮食生物质原料的能力，从原料方面进一步降低其生产成本；此外，开发高效的下游提取纯化工艺，并使之与上游生产途径合理衔接、相互配合，最终实现丝氨醇的工业化生产。

若要实现以上预期目标，可重点着眼于以下几个方面。①在依赖质粒表达外源途径合成丝氨醇的过程中，通过优化质粒拷贝数、合成启动子文库、合理调节RBS位点强度以及提高基因工程菌的环境适应能力等方式，构建高效生产丝氨醇的细胞工厂。②由于质粒表达系统需要依赖自身的选择标记以维持其在宿主细胞内的稳定存在，且还存在结构不稳定、分配不平衡[47]等诸多缺陷，制约了以该方法为基础的丝氨醇生产。在今后研究中，进一步尝试将编码丝氨醇的基因整合到染色体上，以利于其的稳定表达。同时，利用多元模块工程、全局转录工程、多元自动化基因组工程等最新合成生物学方法，在基因组内组合修饰，系统优化代谢通路，从而实现丝氨醇产量和产率的提高。③开发适合于工业化生产、高效率、低成本的丝氨醇产品提取与分离纯化工艺。

[1]Andreeßen B，Steinbüchel A. Serinols：Small molecule-big impact[J].AME Express，2011，1（1）：12.

[2]Babczinski P，Matern U，Strobel G A. Serinol phosphate as an intermediate in serinol formation in sugarcane[J].Plant Physiol，1978，61（1）：46-49.

[3]Yuhaschi K I，Ichikawa N，Ezura H，et al. Rhizobitoxine production by Bradyrhizobium elkanii enhances nodulation and competitveness on Macroptilium atropurpureum[J].Applied and Environment Microbiology，2000，66（6）：2658-2663.

[4]于平. 手性化合物研究进展[J]. 化工进展，2002，21（9）：635-638.

[5]Furuya S，Mitoma J，Makino A，et al. Ceramide and its interconvertible metabolite sphingosine function as indispensable lipid factors involved in survival and dendritic differentiation of cerebellar Purkinje cells[J].Journal of Neurochemistry，1998，71（1）：366-377.

[6]Bieberich E，Kawaguchi T，Yu R K. N-acylated serinol is a novel ceramide mimic inducing apoptosis in neuroblastoma cells[J].Journal of Biological Chemistry，2000，275（1）：177-181.

[7]Hannun Y A，Luberto C. Ceramide in the eukaryotic stress response[J].Trends in Cell Biology，2000，10（2）：73-80.

[8]Uchida Y，Nardo A D，Collins V，et al. Denovo ceramide synthesis participates in the ultraviolet B irradiation-induced apoptosis in undifferentiated cultured human keratinocytes[J].Journal of Investigative Dermatology，2003，120（4）：662-669.

[9]Piloty O，Ruff O. Ueber einige Aminoalkohole der Fettreihe[J].Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft，1897，30（2）：2057-2068.

[10]Schmidt E，Wilkendorf R. Über einige Derivate des Trimethylenglykols[J].Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft（A and B Series），1919，52（2）：389-399.

[11]Pfeiffer H. Process for the preparation of serinol（1,3-dihydroxy-2-aminopropane）：US，4221740[P]. 1980-09-09.

[12]Thewalt K，Bison G，Egger H. Process for the preparation of 2-aminopropanediol-1,3 （serinol）：US，4448999[P]. 1984-05-15.

[13]Felder E，Bianchi S，Bollinger H. Process for the preparation of serinol and of serinol derivatives，and products obtained therefrom：US，4503252[P]. 1985-05-05.

[14]Quirk J M，Harsy S G，Hakansson C L. Novel process for the preparation of serinol：EP，0348223[P]. 1995-06-07.

[15]Nardi A，Villa M. Process for the preparation of 2-amino-1,3-propanediol：US，5922917[P]. 1999-07-13.

[16]谢敏浩，吴军，何拥军，等. 一种丝氨醇的制备方法：中国，1948272A[P]. 2006-10-31.

[17]吕恒佳，周宏勤，朱中华，等. 一种常压催化制备丝氨醇的方法：中国，102731324A[P]. 2012-07-13.

[18]马云峰，王祖元，吴梅. 一种制备丝氨醇的新工艺：中国，101100439A[P]. 2007-08-15.

[19]Nakazawa H，Enei H，Kubota K，et al. Biological method of producing serine and serinol derivatives：US，3871958[P]. 1975-05-18.

[20]Casey J，Maume K A，Peters A L J，et al. Preparation of phytosphingosine derivative：US，5618706[P]. 1997-04-08.

[21]De Boer L，Der Wildt V. Microbial strains producing sphingolipid bases：US，6204006[P]. 1999-06-08.

[22]Itoh N，Yachi C，Kudome T. Determining a novel NAD+-dependent amine dehydrogenase with a broad substrate range from Streptomyces virginiae IFO12827：Purification and characterization[J].Journal of Molecular Catalysis B：Enzymatic，2000，10（1）：281-290.

[23]Ruan X，Peters N K. Isolation and characterization of rhizobitoxine mutants of Bradyrhizobium japonicum[J].Journal of Bacteriology，1992，174（11）：3467-3473.

[24]Ruan X，Zhang C，Peters N K. Bradyrhizobium japonicum rhizobitoxine genes and putative enzyme functions：expression requires a translational frameshift[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，1993，90（7）：2641-2645.

[25]Smith D R，Doucette-Stamm L A，Deloughery C，et al. Completegenome sequence of Methanobacterium thermoautotrophicum deltaH：Functional analysis andcomparative genomics[J].Journal of Bacteriology，1997，179（22）：7135-7155.

[26]Bourhy P，Martel A，Margarita D，et al. Homoserineo-acetyltransferase，involved in the Leptospira meyeri methionine biosynthetic pathway，is not retroinhibited[J].Journal of Bacteriology，1997，179（13）：4396-4398.

[27]Yasuta T，Okazaki S，Mitsui H，et al. DNA Sequence and mutational analysis of rhizobitoxine biosynthesis genes in Bradyrhizobium elkanii[J].Appl. Environ. Microbiol.，2001，67（11）：4999-5009.

[28]Andreeßen B，Steinbüchel A. Biotechnological conversion of glycerol to 2-amino-1,3-propanediol （serinol） in recombinantEscherichia coli[J].Applied Microbiology and Biotechnology，2012，93（1）：357-365.

[29]Villa M，Paiocchi M. Process for the purifying of iopamidol：US，5571941[P]. 1994-07-29.

[30]Michaelis M，Geisslinger G，Scholich K. 2-Amino-1,3-propanediol compounds for the treatment of acute pain：US，7524887[P]. 2009-04-28.

[31]Darabantu M. （Masked） serinols：Molecules，biomolecules，building-blocks，supramolecules. Part （Ⅰ）：Syntheses based on serinols reactivity with carbonyl electrophiles[J].Current Organic Synthesis，2010，7（2）：120-152.

[32]Darabantu M. （Masked） serinols：Molecules，biomolecules，building-blocks，supramolecules. Part （Ⅱ）：Serinolic approaches in current organic synthesis[J].Current Organic Synthesis，2010，7（3）：235-275.

[33]孙传玉，徐可，夏国伟，等. 神经酰胺的凋亡效应在恶性肿瘤治疗中的作用[J]. 复旦学报，2010，37（6）：734-737.

[34]Bieberich E，Kawaguchi T，Yu R K. N-acylated serinol is a novel ceramide mimic inducing apoptosis in neuroblastoma cells[J].Journal of Biological Chemistry，2000，275（1）：177-181.

[35]孙庆杰. 天然神经酰胺的研究与开发[J]. 中国油脂，2003，28（2）：60-61.

[36]侯麦花，蔺茂强，朱文元，等. 神经酰胺及其相关皮肤病[J]. 临床皮肤杂志，2009，38（4）：270-271.

[37]Lebwohl M，Herrmann L G. Impaired skin barrier funotion in dermatologic disease and repair with moisturization[J].Cutis；Cutaneous Medicine for the Practitioner，2005，76（6Suppl）：7-12. [38]Kimata H. Improvement of atopie dermatitis and reduction of skin allergic responses by oral intake of konjac ceramide[J].Pediatric Dermatology，2006，23（4）：386-389.

[39]KANEBO LTD. Dermatological prepn for external use，treating e.g. keratosis - comprises sphingosine（s），oily substances and water：JP， 6065047A[P]. 1995-05-08.

[40]T Pruett S，Bushnev A，Hagedorn K，et al. Thematic review series：Sphingolipids，biodiversity of sphingoid bases （“sphingosines”） and related amino alcohols[J].Journal of Lipid Research，2008，49（8）：1621-1639.

[41]Nakamura Y，Kato H，Nishikawa T，et al. Siladenoserinols A-L：New sulfonated serinol derivatives from a tunicate as inhibitors of p53-Hdm2 interaction[J].American Chemical Society，2013，15（2）：322-325.

[42]Anderson D W，Ellenberg J H，Leventhal C M，et al. Revised estimate of the prevalence of multiple sclerosis in the United States[J].Annals of Neurology，1992，31（3）：333-336.

[43]Buranachokpaisan T，Dannenfelser R M，Li P. Compound formulations of 2-amino-1,3-propanediol compounds：WIPO，2006010630[P]. 2006-02-03.

[44]陈志强，曹运莉，王音，等. 新型口服抗复发性多发性硬化药物——芬戈莫德[J]. 中国药学杂志，2011，46（15）：1215-1216.

[45]Toncev G，Milicic B，Toncev S，et al. Serum uric acid levels in multiple sclerosis patients correlate with activity of disease and blood-brain barrier dysfunction[J].European Journal of Neurology，2002，9（3）：221-226.

[46]Darabantu M，Mager S，Plé G，et al. Heterocyclic saturated compounds as derivatives or precursors of chloromycetine and some related structures[J].Heterocycles，1995，41（10）：2327-2356.

[47]Scheper T. New Trends and Developments in Biochemical Engineering[M]. Berlin Heidelberg：Springer，2004：47-82.

Serinol：Synthesis and applications

LIU Lugang，JI Xiaojun，SHEN Mengqiu，TONG Yingjia，HUANG He
（School of Biotechnology and Pharmaceutical Engineering，Nanjing Tech University，State Key Laboratory of Materials-oriented Chemical Engineering，Nanjing 211816，Jiangsu，China）

Serinol，an important intermediate for several chemical processes，is widely used in medicine，chemical industry and other fields. The current synthesis route of serinol mainly uses the chemical methods based on chemicals like 2-nitro-1,3-propanediol and dihydroxyacetone oxime，which are suffering from high pollution，high energy consumption and difficult purification. Meanwhile，biological methods，based on transaminases，are receiving increasing attention because of its environmental friendliness and low energy consumption. In this review，the chemical and biological synthesis methods of serinol and serinol-derivatives are summarized. Their applications are presented as well. Meanwhile，the advantages and development trends of serinol synthesis by biological methods are given. This review provides scientific guidance for further research on synthesis and production of serinol and serinol-derivatives.

serinol；serinol-derivatives；synthesis；applications

O 623.734

A

1000-6613（2014）10-2722-07

10.3969/j.issn.1000-6613.2014.10.033

2014-01-16；修改稿日期：2014-01-27。

国家自然科学基金（21376002）及国家973计划（2011CBA00807）项目。

刘陆罡（1990—），男，硕士研究生。联系人：纪晓俊，副教授。E-mail xiaojunji@njtech.edu.cn。