Graves病患者骨代谢指标的变化

王转锁 宋钦华 吴月平 陈竑 谭丽玲 孙胜花

Graves病患者骨代谢指标的变化

王转锁 宋钦华 吴月平 陈竑 谭丽玲 孙胜花

目的观察Graves病患者血中钙、磷、碱性磷酸酶（ALP）、甲状旁腺素（PTH）和25羟维生素D[25（OH）D]水平变化及在骨代谢中的作用。方法收集62例初发或复发的Graves病患者及91例正常对照人群资料。电化学发光法测定血浆PTH和25（OH）D；生化法测定血钙、磷、ALP。结果Graves病组血钙、磷、ALP、25（OH）D水平升高，PTH降低（均P＜0.01）。亚组分析显示，女性患者血钙、磷、ALP、25（OH）D水平高于对照组，PTH水平低于对照组；男性患者ALP、25（OH）D水平高于对照组，PTH水平低于对照组（均P＜0.01）。Graves病组维生素D缺乏17例（27.4％），不足20例（32.3％），充足25例（40.3％）；对照组维生素D缺乏54例（59.3％），不足31例（34.1％），充足6例（6.6％）。Graves病组血PTH、血25（OH）D、血钙及血磷无相关性。结论Graves病骨转换加速，患者血25（OH）D水平升高，可能与高血钙、血PTH降低、高血磷导致1-α-羟化酶活性降低有关。维生素D缺乏在Graves病骨代谢中的作用不大。

格雷夫斯病；甲状旁腺素；钙；磷；碱性磷酸酶；25羟维生素D；骨代谢

甲状腺功能亢进症（甲亢）是一种内分泌常见病，影响全身各系统，包括骨骼系统。甲亢病因较复杂，临床上以弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病，GD）最为常见，约占所有甲亢患者的85％。27％甲亢患者血清总钙增高，47％甲亢患者血清离子钙增高[1]。高钙可负反馈抑制甲状旁腺素（parathyroid hormone,PTH）分泌。研究发现Graves病患者血25羟维生素D[25-hydroxyvitamin D，25（OH）D]水平明显降低[2]。国内鲜见Graves病患者25（OH）D或25（OH）D与PTH同时研究的报道。本研究旨在观察Graves病患者血中钙、磷、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、25（OH）D、PTH水平变化及在骨代谢中的作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象2012年1月—2013年5月海南医学院附属医院内分泌科门诊及住院确诊的Graves病患者62例，其中男11例，女51例，年龄13～61岁，均为初发或复发的患者。未服用抗甲亢药物或服用抗甲亢药物＜1周。排除糖尿病、肝肾疾病、甲状旁腺疾病及长期使用钙剂、糖皮质激素及维生素D的患者。收集2012年6月—2013年5月正常对照人群91例，其中男13例,女78例,年龄20～59岁，为海南医学院附属医院职工、海南医学院学生及患者家属。身体健康，无甲状腺毒症，无突眼、甲状腺肿，无甲状腺疾病、糖尿病、骨代谢疾病史，无长期使用钙剂、糖皮质激素及维生素D史。

1.2 方法于清晨空腹抽取肘正中静脉血8 mL，4 mL加入到EDTA-K2抗凝管，分离血浆，-80℃保存血浆待测PTH和25（OH）D；另4 mL加入到血清管，分离血清，测定血钙、血磷、血ALP、甲状腺功能（甲功）、促甲状腺素受体抗体（thyrotropin receptor antibodies，TRAb）。

1.2.1 血浆25（OH）D和PTH的检测电化学发光法测定血浆25（OH）D和血浆PTH，检测仪器为瑞士罗氏公司生产的Cobas e 411电化学发光免疫分析仪，采用罗氏公司生产的检测试剂盒，批间变异系数和批内变异系数均小于10％。根据2011年美国内分泌学会维生素D缺乏的临床实践指南[3]，根据血25（OH）D水平分为维生素D缺乏（＜20 μg/L）、不足（≥20且＜30 μg/L）和充足（≥30 μg/L）。

1.2.2 血钙、磷、ALP的检测采用生化法测定血钙、血磷、血ALP，检测仪器为西门子Dimension RxL全自动生化分析仪。

1.2.3 甲功和TRAb的检测采用化学发光法测定甲功，检测仪器为雅培i2000化学发光免疫分析仪，采用美国雅培公司生产的检测试剂盒。采用放射免疫法测定TRAb，检测仪器为GC-911型γ放射免疫计数仪，采用天津市协和医药科技有限公司生产的检测试剂盒。

1.3 统计学方法研究数据用SPSS 16.0统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布数据用M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料采用例表示，组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Pearson或Spearman相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组一般资料及骨代谢指标比较Graves病患者中行甲功检查56例，行TRAb检查54例。促甲状腺素（TSH）平均0.01（0.01,0.02）mIU/L（正常值0.35～4.94 mIU/L），游离甲状腺素（FT4）平均40.75（34.45, 48.92）pmol/L（正常值9.01～19.05 pmol/L），游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）平均20.04（12.44,46.08）pmol/L（正常值2.63～5.70 pmol/L），TRAb平均15.14（5.62, 23.74）U/L（正常值0～12 U/L）。Graves病患者血钙增高3例，2.88～2.92 mmol/L（正常值2.2～2.8 mmol/L）；血ALP增高23例，140～339 U/L（正常值35～134 U/L）；血磷增高16例，1.46～1.92 mmol/L（正常值0.90～1.45 mmol/L）；血PTH降低7例，4.25～13.88 ng/L（正常值15～65 ng/L）。对照组，血磷增高2例，1.47～1.54 mmol/L；无血ALP、血钙增高，无血PTH降低。

Graves病组与对照组比较，性别、年龄差异无统计学意义。Graves病组血钙、血磷、血ALP、血25 （OH）D均高于对照组，血PTH低于对照组（均P＜0.01），见表1。

Tab.1 Comparison of biochemical markers of bone turnover between two groups表1 2组骨代谢指标比较

2.2 2组性别亚组一般资料及骨代谢指标比较性别亚组比较，年龄差异无统计学意义。女性Graves病组血钙、血磷、血ALP、血25（OH）D均高于女性对照组，血PTH低于女性对照组（均P＜0.01），见表2。男性Graves病组血ALP、血25（OH）D均高于男性对照组，血PTH低于男性对照组（均P＜0.01）；血钙、血磷差异无统计学意义，见表3。

Tab.2 Comparison of biochemical markers of bone turnover between two groups of patients表2 女性Graves病患者和女性正常对照组骨代谢指标比较

Tab.3 Comparison of biochemical markers of bone turnover between two groups of patients表3 男性Graves病患者和男性正常对照组骨代谢指标比较

2.3 2组不同维生素D水平亚组血25（OH）D水平比较Graves病组维生素D缺乏17例（27.4％），不足20例（32.3％），充足25例（40.3％）；对照组维生素D缺乏54例（59.3％），不足31例（34.1％），充足6例（6.6％）。2组不同维生素D水平构成不同（χ2= 28.84，P＜0.01），Graves病组维生素D充足比例较大，而维生素D缺乏比例较小。

Graves病患者和对照组比较，维生素D缺乏亚组和维生素D充足亚组血25（OH）D水平差异无统计学意义；维生素D不足亚组中Graves病患者血25 （OH）D水平高于对照组（均P＜0.05），见表4。

Tab.4 Comparison of plasma 25-hydroxyvitamin D levels in different vitamin D status between two groups of patients表4 2组不同维生素D水平状态下血25（OH）D水平比较(μg/L)

2.4Graves病组相关性分析Graves病组血25 （OH）D、血ALP为非正态分布，经对数转换符合正态分布，再行Pearson相关分析，血钙与血磷无相关性（r=-0.051，P＞0.05）；FT4、FT3行秩次转换后再行Spearman相关分析，见表5。

3 讨论

3.1Graves病患者血钙、血磷、血ALP变化甲亢中高钙血症最常见的原因是原发性甲状旁腺功能亢进症[4]。本研究中3例高钙血症患者血PTH降低或接近正常参考值低值（15 ng/L），可排除原发性甲状旁腺功能亢进症，为甲亢所致。甲亢所致的高钙血症通常无症状，血钙水平极少超过3.0 mmol/L[5]。甲亢出现高钙血症的机制尚未完全阐明，可能与以下机制有关：（1）甲亢刺激骨吸收，骨脱矿质，使血钙增高[6]。（2）甲状腺激素可刺激破骨细胞活性，因而增加骨矿动员[7]。（3）研究发现TSH有助于平衡甲状腺激素对破骨细胞的作用，增强成骨细胞活性[8]，甲亢患者这一拮抗作用消失，进一步增强了甲状腺激素对破骨细胞的作用。（4）甲亢患者血白细胞介素-6（IL-6）水平增高，通过增加成骨细胞核因子κB受体活化因子配基表达，使单核细胞前体细胞分化为破骨细胞[5]。

Tab.5 The correlation analysis in patients with Graves’disease表5 Graves病组相关性分析（r）

有些甲亢患者同时出现高磷血症和高钙血症，抗甲亢药物治疗后可恢复正常[2]。甲亢患者血磷增高的原因包括：骨吸收增加，肾小管重吸收磷增加和高钙时PTH降低[2]。成纤维细胞生长因子23可抑制1,25（OH）D合成，而1,25（OH）D被认为可增加肾磷重吸收和肠磷吸收[9]。Park等[2]研究发现成纤维细胞生长因子23和血磷呈正相关，可能是Graves病高磷血症血磷平衡的反馈调节因子。本研究结果显示Graves病组血ALP高于对照组，与国外研究一致[10]，其ALP增高可能与成骨细胞活性持续增加有关。

3.2Graves病患者血PTH和血25（OH）D变化本研究显示Graves病患者血PTH与FT4、FT3均呈负相关，提示甲亢程度越重，血PTH越低。Graves病患者血PTH降低与高钙抑制PTH分泌有关，导致高尿钙，最终造成负钙平衡[7]。

本研究结果显示Graves病患者血25（OH）D水平高于对照组，与国外研究一致[10]，但亦有不同报道[2,11]。有研究发现Graves病患者血25（OH）D与血PTH呈负相关[10]。本研究未发现二者之间存在相关性（P=0.058）。本研究Graves病患者血25（OH）D水平增高，可能机制为高血钙、血PTH降低、高血磷导致1-α-羟化酶活性降低，从而使25（OH）D合成骨化三醇减少[4]。由此推断，维生素D缺乏在Graves病骨代谢中的作用不大。

本研究Graves病组维生素D缺乏率为27.4％，而对照组为59.3％。国内一项研究用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血25（OH）D水平，发现280例病情稳定、甲功正常半年以上的Graves病患者维生素D缺乏率为47.5％，对照组为36％[12]。国内另一项研究用电化学发光法测定血25（OH）D水平，发现70例Graves病患者维生素D缺乏率为92.86％，显著高于对照组（77.14％）[11]，但该研究未说明Graves病患者抗甲亢药物治疗情况。以上研究可以看出，目前国内Graves病维生素D缺乏率差异较大，可能与血25 （OH）D检测方法、地域、甲状腺功能状态、抗甲亢药物治疗等不同有关。

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（2013-08-19收稿2014-03-06修回）

（本文编辑李鹏）

Changes of Biochemical Markers of Bone Turnover in Patients with Graves’Disease

WANG Zhuansuo,SONG Qinhua,WU Yueping,CHEN Hong,TAN Liling,SUN Shenghua
Department of Endocrinology,the Affiliated Hospital of Hainan Medical College,Haikou 570102,China

ObjectiveTo observe the serum levels of calcium,phosphorus,alkaline phosphatase(ALP),parathyroid hormone(PTH)and 25-hydroxyvitamin D,and the influence of biochemical markers of bone turnover in Graves’disease.MethodsSixty-two patients with Graves’disease were enrolled into the Graves’disease group and 91 healthy individuals as a control group.Electrochemical luminescence was used to evaluate the plasma levels of PTH and 25-hydroxyvitamin D in two groups.The serum levels of calcium,phosphorus and ALP were measured with biochemistry methods in two groups.ResultsThe serum levels of calcium,phosphorus,ALP and 25-hydroxyvitamin D were significantly higher in the Graves’disease group compared with those in control group(P＜0.01).The serum levels of calcium,phosphorus,ALP and 25-hydroxyvitamin D were significantly higher in female patients than those of control group,and the level of PTH was lower than that of control group.For male patients,the levels of ALP and 25-hydroxyvitamin D were higher than those of control group,and the level of PTH was lower than that of control group.In Graves’disease group,patients with vitamin D deficiency were 17 cases(27.4％),insufficiency 20 cases(32.3％)and sufficiency 25 cases(40.3％),respectively.In control group, there were 54 cases with vitamin D deficiency(59.3％),31 cases with insufficiency vitamin D(34.1％)and 6 cases with sufficiency vitamin D(6.6％),respectively.There was no correlation in plasma levels of PTH,25-hydroxyvitamin D,serum calcium and serum phosphorus in Graves’disease group.ConclusionThe bone turnover is accelerated in Graves’disease.The increased plasma level of 25-hydroxyvitamin D is related with increased calcium level and decreased PTH level in Graves’disease.The increased serum phosphorus reduces 1-α-hydroxylase activity.Vitamin D deficiency plays a minor role in bone metabolism of Graves’disease.

Graves disease；parathyroid hormone；calcium；phosphorus；alkaline phosphatase；25-hydroxyvitamin D；bone metabolism

R581.1

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.07.017

海南省高等学校科学研究项目（Hjkj2011-27）

海南医学院附属医院内分泌科（邮编570102）