重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的疗效观察*

徐 杰 齐大亮 李绪斌 王瑞霞

重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的疗效观察*

徐 杰①齐大亮①李绪斌①王瑞霞②

目的：观察重组人血管内皮抑制素（恩度）联合化疗治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的短期疗效及安全性。方法：70例恶性胸腔积液患者经皮穿刺置管彻底引流胸腔积液，随机分成两组，治疗组35例，重组人血管内皮抑制素60 mg联合奈达铂60 mg胸腔内注入；对照组35例为单纯奈达铂60 mg胸腔内注入。将重组人血管内皮抑制素及奈达铂经胸腔置管于胸腔内注射，每周1次，连用2周。1个月复查，比较两组的总有效率及不良反应发生率。结果：治疗组总有效率为74.28%，高于对照组的48.57%（P＜0.05）。两组均有恶心、呕吐、外周白细胞减少等不良反应，但差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论：胸腔内灌注奈达铂联合重组人血管内皮抑制素疗效优于单纯奈达铂，且不增加治疗的不良反应，重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗恶性胸腔积液是一种安全有效的治疗方法。

恶性胸腔积液 重组人血管内皮抑制素 奈达铂 非小细胞肺癌

恶性胸腔积液是晚期肿瘤常见的并发症。肺癌是恶性胸腔积液产生的主要原因，约占24%～42%，尤其是肺腺癌多见［1-2］。胸腔积液形成的机理是胸水转运机制的紊乱，恶性胸腔积液是恶性肿瘤直接侵犯或者转移至胸膜上所致，是多种机制共同作用的结果，包括淋巴引流阻塞，胸膜渗透压升高及毛细血管通透性升高，临床上传统的应用于控制恶性胸水的药物分为三大类：细胞生长抑制剂（通过减少肿瘤体积控制积液）、硬化剂（产生化学胸膜炎，造成胸膜粘连而消灭胸膜腔）及生物免疫反应调节剂（调节和增强机体固有的抗癌能力，抑制和杀伤癌细胞）。本研究中应用重组人血管内皮抑制素（恩度）联合奈达铂注入胸腔，取得较好疗效，现报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取天津医科大学肿瘤医院2009年9月至2013年5月非小细胞肺癌恶性胸腔积液住院患者70例，其中男43例，女27例；年龄44～70岁，平均年龄（62.5±5.5）岁。入选条件：1）患者原发肿瘤有病理学或细胞学诊断。2）患者一般情况较好，能耐受胸腔穿刺。3）估计患者寿命3个月以上。4）中大量胸腔积液，并且影响患者呼吸功能。将病例随机分成两组：治疗组（重组人血管内皮抑制素+奈达铂组）35例、对照组（奈达铂组）35例。本研究获患者知情同意，并获天津医科大学肿瘤医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1）对所有患者均行于B超定位后采用深静脉导管行胸腔闭式引流术排净胸水，经导管内向胸腔内注入药物，然后封闭中心静脉导管。治疗组胸腔内注入重组人血管内皮抑制素60 mg+2%利多卡因5mL+奈达铂60 mg。注药后2h内嘱患者变换体位，闭管24 h后开放引流，1周后重复给药1次，1个月后复查胸部B超、CR或者CT，评价疗效。对照组患者胸腔内注入2%利多卡因5 mL+奈达铂60 mg。

1.3 疗效评价

根据世界卫生组织（WHO）规定的标准将疗效分为：完全缓解（CR）：胸水消失，症状缓解并至少维持4周以上；部分缓解（PR）：胸水显著减少达50%以上，症状缓解并维持4周以上；稳定（SD）：胸水减少不足50%，症状部分缓解；无效（PD）：胸水无减少或增加。有效为完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。不良反应按WHO标准进行。对药物的毒性，按照美国国家癌症研究所-常见毒性反应标准（NCI-CTC）3.0版的分级标准评价，分为1～5级。

1.4 统计学分析

采用SPSS 15.0统计分析软件，计数资料的比较采用秩和检验，有效率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗的短期效果比较

通过比较X线、B超或CT检查，图1、图2为治疗组1例患者治疗前后的CT截图，恶性胸腔积液治疗组有效率（减少50%以上）为74.28%（25/35），对照组48.57%（17/35），差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。2.2 不良反应

两组患者治疗过程中，出现Ⅲ、Ⅳ度不良反应2例，主要不良反应为I、II度，且对症治疗后症状缓解。差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

▶图1 CT示恶性胸腔积液治疗前Figure 1 Status before therapy for malignant pleural effusion

▶图2 CT示恶性胸腔积液治疗后1个月Figure 2 Status at 1 month after therapy for malignant pleural effusion

表1 两组治疗的短期效果Table 1 Short-term effect of the therapy in the two groups

表2 两组患者不良反应的对比 例Table 2 Comparison of side effects between the two groups

3 讨论

肺癌常引起恶性胸腔积液。晚期肺癌合并胸腔积液严重影响患者的生存质量［3］，其5年生存率只有2%，中位生存期为7～10个月［4］。产生恶性胸腔积液的主要原因为肿瘤发生胸膜转移。恶性胸水形成的机制如下：1）毛细血管壁通透增加；2）各种原因所致的致淋巴、血管回流受阻，如放疗后肺纤维化、纵膈淋巴结肿大、肿瘤本身的因素；3）肿瘤细胞分泌或释放蛋白因子；4）恶性肿瘤所致营养不良性低蛋白血症，可引起漏出性胸腔积液；5）癌栓脱落引起肺栓塞可引起胸腔积液；6）病变胸膜VEGF分泌明显增加［5］。临床上治疗恶性胸腔积液的方法很多，包括胸腔穿刺、单纯胸腔置管引流［6］、胸膜固定术、胸腔镜治疗［7-8］、热疗［9］等，其中胸膜固定术是治疗恶性胸腔积液的主要方法。胸腔内注入放射性元素和化疗药兼具有细胞生长抑制剂及硬化剂两种作用。

重组人血管内皮抑制素具有多种抗肿瘤作用机制，能够重新建立起促血管生成因子和抗血管生成因子之间的平衡，诱导肿瘤血管正常化［10］。其作用机制：1）能阻断内皮上的α5β1整合蛋白和内皮细胞选择素显示其抗血管生成活性；2）通过抑制内皮细胞迁移，中断肿瘤的营养来源来抑制肿瘤增殖或转移；3）能阻断金属蛋白酶活性。其常见的不良反应主要为用药后心肌缺血，发生率为6.38%。偶见腹泻、肝功能异常以及皮肤过敏反应，一般情况下不需要对症治疗即可缓解［11］。奈达铂为常见的胸腔内灌注化疗药物之一，为顺铂类似物，其作用机制为干扰肿瘤细胞的DNA合成及复制。其主要的不良反应为骨髓抑制、恶心、呕吐、食欲不振。李延文等［12］研究发现治疗前肺癌组胸水中VEGF与IL-8水平显著高于良性病变组（20例，P＜0.01），且重组人血管内皮抑制素胸腔注入后较治疗前胸水VEGF与IL-8水平显著下降（P＜0.01），总有效率为87.5%。李文燕［13］研究表明重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗恶性胸腔积液有效率为80.9%。李建鹏等［15］研究表明，重组人血管内皮抑制素单药疗效为47.06%，说明重组人血管内皮抑制素单药腔内给药并不能较好的控制恶性胸水。

本研究应用重组人血管内皮抑制素联合奈达铂胸腔内注入治疗胸腔积液，获得较为满意的治疗效果，总有效率为74.28%，高于对照组48.57%。与上述两项研究结果相似，本文治疗组有效率高于奈达铂单药组，且有统计学意义，证实重组人血管内皮抑制素联合奈达铂具有一定的协同作用，其可能原因如下：胸腔注入奈达铂可直接杀灭癌细胞，且药物经体循坏后再次到达肿瘤组织，对肿瘤产生双途径的化疗作用。重组人血管内皮抑制素通过特异性作用于新生血管的内皮细胞并抑制其迁移直接抗血管生成；通过调节肿瘤细胞表面VEGF的表达及蛋白水解酶的活性，多靶点地发挥抗血管生成作用，间接性地使肿瘤休眠或退缩。同时二者均能刺激脏、壁层胸膜，使两层胸膜牢固粘连致胸膜腔闭塞，从而控制胸腔积液。

本研究两组患者主要表现为Ⅰ、Ⅱ度不良反应，未见肾脏毒性，其中主要不良反应为恶心、呕吐和乏力，消化道反应及骨髓抑制以Ⅰ度为主，两组均无显著性差异，这与国内外相关研究结果相似［15］。治疗组与对照组在不良反应方面无统计学差异，这表明重组人血管内皮抑制素与化疗药物联合应用具有良好的耐受性和安全性。

综上所述，重组人血管内皮抑制素联合奈达铂胸腔内注入治疗恶性胸腔积液是一种安全、可行的手段，有较好的近期疗效，且不增加治疗的不良反应，为肺癌合并恶性胸腔积液的综合治疗提供了新的思路。

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（2014-09-03收稿）

（2014-10-09修回）

（本文编辑：杨红欣）

Efficacy of recombinant human endostatin(Endostar)combined with chemotherapy for malignant pleural effusion in non-small cell lung cancer patients

Jie XU1,Daliang QI1,Xubin LI1,Ruixia WANG2

1The VIP Ward,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China;2Neurology Ward,Tianjin Medical University Second Hospital,Tianjin 300121,China

Daliang QI;E-mail:xujie508@126.com

Objective:To study the efficacy and safety of the intrapleural injection of nedaplatin combined with recombinant human endostatin(Endostar)in the treatment of malignant pleural effusion in non-small cell lung cancer(NSCLC)patients.Methods:Seventy patients diagnosed with NSCLC with malignant pleural effusion were treated by intrapleural injection.The subjects were divided into two groups,as follows:35 cases were injected with nedaplatin and Endostar(the treatment group)and 35 cases were injected with nedaplatin only(the control group).One month after the treatment,the clinical efficacy and toxicity were evaluated.The clinical efficacy,quality of life,and toxic reaction were compared between the two groups.Results:The short-term clinical efficacy rate of the treatment group was 74.28%,whereas that of the control group was 48.57%,and the difference between the two groups was significant (P＜0.05).Adverse effects such as nausea vomiting and leukopenia,occurred in both groups,but no significant differences were found between the two groups(P＞0.05).Conclusion:The efficacy of the intrapleural injection of recombinant human endostatin combined with nedaplatin is superior to that of cisplatin alone in the treatment of malignant pleural effusion,without increasing chemotherapeutic toxicity.

malignant pleural effusion,recombinant human endostatin,nedaplatin,non-small cell lung cancer

10.3969/j.issn.1000-8179.20141512

①天津医科大学肿瘤医院高级病房，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060），②天津医科大学第二医院神经内科

*本文课题受国家青年自然科学基金项目（编号：81201138）资助

齐大亮 xujie508@126.com

This work was supported by The National Natural Science Foundation of China(No.81201138)

徐杰 专业方向为胸部肿瘤治疗的研究。

E-mail：xujie508@126.com