术前外周血血小板与淋巴细胞比值对非小细胞肺癌患者预后的影响

山长平 夏重升 杨 娅 王军业 苏修军

术前外周血血小板与淋巴细胞比值对非小细胞肺癌患者预后的影响

山长平 夏重升 杨 娅 王军业 苏修军

目的：探讨术前外周血血小板与淋巴细胞比值（PLR）与非小细胞肺癌患者临床病理特征的相关性及其对患者预后的影响。方法：回顾性分析2004年1月至2007年12月在济宁医学院附属医院行根治性手术切除并经病理诊断明确的255例非小细胞肺癌患者的临床病理资料。以PLR中位数将患者分为低PLR组和高PLR组，分析PLR与患者临床病理因素的相关性，单因素及多因素生存分析评价PLR对患者术后生存的影响。结果：全组患者术前PLR为45.45～272.66，中位值为130。低PLR组（≤130）127例，高PLR组（＞130）128例，PLR与肿瘤部位、T分期及临床分期相关（均P＜0.05）。低PLR组和高PLR组患者的5年生存率分别为49.6%和33.6%，差异有统计学意义（P＜0.001）；单因素分析结果显示：吸烟史、分化程度、临床分期、T分期、N分期、术后辅助治疗及PLR是患者预后的影响因素（均P＜0.05），多因素分析表明，N分期、术后辅助治疗及PLR是影响患者预后的独立危险因素（均P＜0.05）。分层分析显示，在无淋巴结转移及有淋巴结转移的患者中，低PLR与高PLR组患者的5年生存率差异均有统计学意义（P=0.020及0.037）。结论：术前PLR升高提示患者预后不良，是影响非小细胞肺癌患者预后的独立危险因素。

非小细胞肺癌 血小板与淋巴细胞比值 预后

近年来，越来越多的证据表明系统性炎症反应在肿瘤的发生发展中起重要作用，与肿瘤的增殖、侵袭、转移等方面密切相关［1-2］。肿瘤相关炎性细胞的改变反映了机体对肿瘤炎性反应的程度，较高的炎性反应往往提示患者不良预后［3-4］。术前外周血血小板与淋巴细胞比值（PLR）是反映机体全身炎症反应的评价指标之一，已被多篇文献证实与胃癌［5］、结直肠癌［6］、卵巢癌［7］患者的预后具有明显的相关性。目前关于PLR在非小细胞肺癌中的研究，结论尚不一致［8-10］。本研究回顾性分析255例行手术治疗的NSCLC患者的临床病理资料，探讨术前PLR对NSCLC患者术后预后的评估价值。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集济宁医学院附属医院2004年1月至2007年12月间初次行手术治疗的255例原发性NSCLC患者的临床病理资料。排除标准：术前有急/慢性感染或严重出血证据；伴有血液系统恶性肿瘤；有自身免疫性疾病或全身感染；围手术期因手术并发症死亡。其中男性181例，女性74例；年龄30～79岁，中位年龄60岁。161（63.1%）例患者有吸烟史，所有患者术前均未行新辅助治疗，213例患者行肺叶切除，42例患者行全肺切除。本组患者中心型肺癌73例，周围性肺癌182例。按照WTO 2004年病理分型：鳞状细胞癌134例，腺癌75例，腺鳞癌32例，大细胞及其他类型14例。患者术后临床分期根据国际抗癌联盟2009年修订的第7版TNM分期标准，其中Ⅰ期104例，Ⅱ期56例，Ⅲ期95例。术后128例患者接受辅助治疗。术前1～7 d抽取患者外周静脉血，送检验科进行血常规检测，外周血PLR为血小板与淋巴细胞计数之比。根据患者术前PLR中位值将所有患者分为低PLR组和高PLR组，分析比较两组患者临床病理特征，并进一步分析PLR对患者预后的影响。

1.2 术后随访

随访方式包括门诊复查、电话和信件随访。术后2年内每3个月随访1次，超过2年后每6个月随访1次，随访截止日期为2013年8月31日。总生存期（OS）指从手术之日至随访终止日期或患者死亡。

1.3 统计学分析

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，一般资料采用描述性分析，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率检验，单因素生存分析采用Kaplan-Meier法计算，Log rank法进行显著性检验，多因素分析采用Cox比例风险模型；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NSCLC患者的术前PLR与临床病理特征的关系

根据患者术前血小板和淋巴细胞计数计算PLR，PLR=血小板/淋巴细胞值，全组患者术前PLR为45.45～272.66，通过SPSS17.0软件描述性分析得到PLR中位数为130，本研究中以PLR中位数作为截点进行分组，其中术前低PLR组（PLR≤130）患者127例，高PLR组（PLR＞130）患者128例。

单因素分析结果显示：高PLR组与低PLR组在肿瘤部位（P=0.021）、浸润深度（P=0.002）、临床分期（P=0.015）等方面的差异具有统计学意义，而在其他临床病理特征之间差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。

2.2 术前PLR预测NSCLC患者预后的价值

本组患者术后随访时间为3～96个月（中位随访时间36个月）。全组患者1、3、5年生存率为84.3%、58.0%、41.6%，中位生存时间为47个月，其中术前低PLR组患者的1、3、5年生存率分别为90.6%、66.1%、49.6%，高PLR组患者的1、3、5年生存率分别为78.1%、50.0%、33.6%，差异具有统计学意义（P=0.000 4，图1）。单因素分析结果显示：吸烟史、分化程度、临床分期、T分期、N分期、术后辅助治疗及PLR是影响本组患者预后的危险因素（均P＜0.05，表2）。而其他因素与患者预后无关（均P＞0.05）。

表1 术前血小板/淋巴细胞比值（PLR）与非小细胞肺癌患者临床病理特征的相关性 n（%）Table 1 Correlation between preoperative platelet-to-lymphocyte ratio（PLR）and clinicopathological factors in NSCLC patients n（%）

将单因素分析中有统计学意义的因素引入Cox回归模型进行多因素分析，结果显示，N分期、术后辅助治疗及PLR是影响患者预后的独立危险因素（均P＜0.05，表3）。

2.3 术前PLR对有无淋巴结转移NSCLC患者预后的影响

本组患者中无淋巴结转移140例，有淋巴结转移115例，根据患者有无无淋巴结转移进行分层分析。研究发现，在无淋巴结转移患者中，低PLR组患者与高PLR组患者5年生存率分别为59.7%和47.6%，中位生存时间分别为87、58个月，差异具有统计学意义（χ2=5.414，P=0.020）；在有淋巴结转移NSCLC中，低PLR组患者与高PLR组患者5年生存率分别34.0%和20.0%，中位生存时间分别为40和25个月，差异具有统计学意义（χ2=4.364，P=0.037，图2）。

图1 低PLR组与高PLR组NSCLC患者总生存曲线Figure 1 Comparison of overall survival between of NSCLC patients with low PLR and those with high PLR

表2 影响本组患者预后的单因素分析结果Table 2 Prognostic factors for overall survival in univariate analysis

表2 影响本组患者预后的单因素分析结果 （续表2）Table 2 Prognostic factors for overall survival in univariate analysis（Continued table 2）

表3 影响本组患者预后的多因素分析结果Table 3 Prognostic factors for overall survival in multivariate analysis

图2 不同淋巴结转移情况的NSCLC患者中低PLR组和高PLR组患者生存曲线Figure 2 Comparison of overall survival between NSCLC patients with low PLR and those with high PLR based on pN stage

3 讨论

肺癌作为发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，目前仍呈现不断上升的趋势，随着放化疗、靶向治疗等为主的综合治疗手段的不断发展，其5年生存率有所提高，但仍徘徊在15%左右［11］。其中复杂的肿瘤微环境是影响肺癌患者预后的重要因素之一。多项研究证实，肿瘤是一种自身特性和系统性炎症反应相互作用的结果，炎症导致细胞损伤、氧化应激、前列腺素的增高，进而导致基因突变，发挥促肿瘤发生发展的作用。

目前临床常用的炎症性体系成份包括：C-反应蛋白（CRP）、白蛋白、中性粒细胞、血小板、淋巴细胞、巨噬细胞等。基于以上参数构建的预后指标包括：中性粒细胞/淋巴细胞比（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR），血小板/淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR），格拉斯哥预后评分（Glasgow prognostic score，GPS）。GPS（CRP+白蛋白）已在多种肿瘤中被证实是客观、经济并且独立于分期的生存预后指标［3］。

相比于CRP，用外周血血小板和淋巴细胞比值（PLR）来反映和检测肿瘤患者系统性炎症反应程度比其他指标更简便易行且具有实际意义。Kwon等［6］研究表明PLR高的结直肠癌患者有较高的发生淋巴结转移的可能。Azab等［12］研究证明，高PLR的乳腺癌患者发生淋巴结受侵、远处转移、高AJCC分期和低血红蛋白血症的概率较高。这些研究结果暗示，PLR或许可作为一些肿瘤状态的预测因子。对于NSCLC患者，Kemal等［10］研究发现相比于健康人群，肺癌患者的PLR水平明显偏高，PLR水平有利于肺癌患者的早期诊断和治疗，但并没有研究出和PLR相关的临床病理特征。除此之外，Unal等［9］研究发现PLR是影响肺癌患者无瘤生存及总生存的危险因素，但仅是影响患者总生存的独立危险因素。不同的研究、不同的肿瘤选择的PLR分界值不尽相同，在GPS中，PLR的分界值被定义为150∶1［3］，有研究根据ROC曲线或中位数选择152.6∶1、194∶1作为PLR的分界值［9，13］，本研究中以PLR的中位数130作为截点将患者分为低PLR和高PLR组，研究发现高PLR组患者具有较高的T分期和临床分期，提示高PLR组患者的肿瘤恶性程度更高。单因素及多因素生存分析发现，PLR是影响NSCLC患者预后的危险因素且是独立危险因素，充分说明系统性炎症反应和机体的免疫系统在NSCLC患者的预后中扮演重要角色。

PLR可反映血小板和淋巴细胞计数的相对变化，PLR升高反映了血小板计数的相对增加或淋巴细胞计数的相对减小，均可影响肿瘤患者的预后。恶性肿瘤常合并血小板增高，血小板分泌一些生长因子，包括血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF），PF4，TGF-β，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），凝血酶敏感蛋白-1（thrombospondin-1）等，这些生长因子能刺激肿瘤细胞的增殖、与其它细胞的黏附，进而促使肿瘤的生长、转移。一些促炎症反应细胞因子（如IL-1，IL-6）可促使巨核细胞增殖，进一步导致血小板增多［14］。高血小板血症已被认为是影响许多肿瘤预后的重要指标［15］。与此同时，血小板聚集、脱颗粒过程中伴随释放于肿瘤微血管中的血小板源性促血管生成介质也可能是促进肿瘤生长的重要决定因素［16］。另一方面，淋巴细胞在抑制肿瘤发展的免疫监视中发挥着重要的作用。淋巴细胞可特异性识别而通过直接或间接途径激活抗肿瘤免疫，淋巴细胞的减少为肿瘤浸润转移提供了有利环境。

外周血血细胞计数是目前各级医院最常用的一种简便易行、经济的检验方法，PLR不仅可以反映机体的炎症和免疫状态，而且可用来评估肿瘤患者的预后，因此，利用术前外周血PLR测定评估NSCLC患者的预后将为临床实践提供方便快捷的指导。关于其更深入的应用价值及参考值，尚需多中心、大样本量的临床证实。

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15 Liu H,Huang DZ,Li X,et al.The association of thrombocytosis with the prognosis of patients with gastric cancer[J].Chin J Clin Oncol,2010,37(6)：327-330.［刘 华,黄鼎智,李 想,等.血小板增高与胃癌患者预后关系研究[J].中国肿瘤临床,2010,37(6)：327-330.］

16 Sierko E,Wojtukiewicz MZ.Platelets and angiogenesis in malignancy[J].Semin Thromb Hemost,2004,30(1)：95-108.

（2014-08-24收稿）

（2014-09-18修回）

（本文编辑：杨红欣）

Effects of preoperative blood platelet-to-lymphocyte ratio on prognosis of non-small cell lung cancer patients after surgical resection

Changping SHAN,Chongsheng XIA,Yang YA,Junye WANG,Xiujun SU

Changping SHAN;E-mail:scp9933@163.com
Department of Oncology,theAffiliated Hospital of Ji'ning Medical College,Ji'ning 272029,China.

Objective:To investigate the correlation between preoperative blood platelet-to-lymphocyte ratio(PLR)and clinicopathological features,as well as the effect of PLR on the prognosis of non-small cell lung cancer(NSCLC)patients after surgical resection.Methods:Retrospective analysis was performed for 255 cases with histologically confirmed NSCLC that underwent curative resection from January 2004 to December 2007.All patients were classified into two groups based on the median value of PLR.The relationship between PLR and clinicopathological features was studied.Univariate and multivariate analyses were performed to assess the prognostic effect of preoperative PLR.Results:The median value of preoperative PLR was 130(range:45.45 to 272.66).Based on the cut-off value of 130,all patients were divided into two groups:low PLR(≤130,n=127)and high PLR(＞130,n=128).PLR was correlated with tumor site,T stage,and clinical stage.Five-year survival rates of low and high PLR patients were 49.6%and 33.6%,respectively,which indicated a statistically significant difference(χ2=12.577,P＜0.001)between the two groups.Univariate analysis showed that smoking status,histological differentiation,clinical stage,T stage,N stage,postoperative adjuvant therapy and PLR were associated with survival(P＜0.05 for all).Multivariate analysis identified N stage,postoperative adjuvant therapy,and PLR as independent prognostic factors of all the patients.In addition,stratified analysis showed that the five-year survival rate of the low PLR group was higher than that of the high PLR group with or without lymph node metastasis,and the differences were statistically significant(P=0.020 and 0.037).Conclusion:An elevated blood preoperative PLR indicates poor prognosis in NSCLC patients.Preoperative PLR is an independent prognostic factor of NSCLC after curative resection.

non-small cell lung cancer,platelet-to-lymphocyte ratio,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20141444

济宁医学院附属医院肿瘤科（山东省济宁市272029）

山长平 scp9933@163.com

山长平 专业方向为常见恶性肿瘤尤其是乳腺肿瘤、甲状腺肿瘤的基础研究与临床治疗。

E-mail：scp9933@163.com