晚期胃癌靶向治疗进展

黄鼎智 综述 巴 一 审校

·综 述·

晚期胃癌靶向治疗进展

黄鼎智 综述 巴 一 审校

胃癌化疗敏感性较低，存在明显的异质性，传统化疗疗效极其有限。以分子表型为指引的靶向治疗是进一步提高胃癌治疗效果的重要途径。曲妥珠单抗已被证明与化疗联合可以提高初治HER-2阳性胃癌患者的生存。相对于安慰剂，Ramucirumab延长了二线治疗患者的生存。抗C-MET单克隆抗体Rilotumumab在Ⅱ期研究中显示出良好的前景。然而，大多数的靶向药物都未能在胃癌的临床研究中获得成功。寻找胃癌关键的靶基因，开发更有效靶向药物仍任重道远。

胃癌 异质性 靶向治疗 基因 化疗

全球范围内胃癌发病率在所有恶性肿瘤中位居第四，死亡率位居第二［1］。2012年最新统计数据［2］揭示中国胃癌发病率为第二位（36.21/10万），死亡率为第三位（25.88/10万）。胃癌死亡率高居不下的原因除了发病率和术后复发率高之外，更重要的是大部分患者就诊时已经为晚期，而晚期胃癌患者化疗效果有限［3］。胃癌具有高度的异质性［4］，包括表皮生长因子受体（EGFR）家族、血管内皮生长因子（VEGF）、c-MET基因、丝氨酸-苏氨酸激酶（mTOR）等在内众多基因和通路的表达和功能异常，选择性阻断和抑制这些基因和通路的靶向治疗是进一步提高药物治疗效果的重要途径。大量的临床研究探索和评价了针对这些基因的靶向治疗疗效，并取得了一定进步。本文将就近年来晚期胃癌的靶向治疗现状和进展做一回顾。

1 表皮生长因子受体抑制剂

1.1 西妥昔单抗

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）在30%～50%的胃癌患者高表达［5］。西妥昔单抗是针对EGFR的人鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，通过与EGFR结合，阻断细胞内信号转导途径，抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡。

数项Ⅱ期临床试验研究［6-8］使用西妥昔单抗联合不同化疗方案显示了一定的疗效，客观缓解率40%～65%，中位生存期9.5～16.5个月。但在Ⅲ期临床试验研究并未获得与Ⅱ期相似的结果。EXPAND研究将904例转移性或局部晚期胃癌患者按1∶1随机分入化疗组（卡培他滨+顺铂）或化疗联合西妥昔单抗组，主要研究终点为无进展生存期（progression free survival，PFS），次要终点为总生存期（overall survival，OS）。两组中位PFS分别为4.4和5.6个月（P=0.3158），中位OS分别为9.4个月和10.7个月（P=0.9547）。西妥昔单抗联合化疗并未显示出生存优势，同时相对于单纯化疗组，西妥昔单抗组的3～4级粒细胞减少、皮肤反应、皮疹发生率明显增加，严重不良事件发生率更高［9］。结直肠癌RAS基因状态与EGFR单抗疗效密切相关［10］，不通过基因筛选难以富集合适的患者，这可能是EXPAND研究失败的一个重要原因。

1.2 帕尼单抗

帕尼单抗是一种完全人源化IgG2抗EGFR单克隆抗体，与EGFR具有高亲和性，作用机制与西妥昔单抗类似。

REAL-3研究是一项评价EOC方案（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨）联合或不联合帕尼单抗治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床试验研究。553例初治的晚期胃癌患者随机接受EOC或EOC联合帕尼单抗治疗。结果显示帕尼单抗组中位OS明显短于EOC化疗组，分别为8.8和11.3个月（P=0.013）。虽然两组中位PFS和缓解率无显著差异，但是帕尼单抗组的PFS也较单纯化疗组少了1.4个月［11］。与EXPAND研究一样REAL-3研究也未利用RAS基因进行目标人群的筛选，并且帕尼单抗联合组由于不良反应导致实际治疗剂量低于标准，导致生存更差。结肠癌的COIN研究显示卡培他滨联合西妥昔单抗毒性明显，使治疗剂量不足影响生存。在EXPAND研究中卡培他滨联合西妥昔单抗也显示了更明显的毒性［12］。这些研究结果提示卡培他滨与EGFR单抗不是一个理想的组合。

1.3 曲妥珠单抗

表皮生长因子受体家族的HER-2基因在7%～34%的胃癌中高表达［13-14］。曲妥珠单抗是以HER-2为靶点的人源化单克隆抗体，可与HER-2结合阻止HER-2二聚化，抑制其活化。

ToGA研究是胃癌靶向治疗中里程碑性的进步。该研究将584例HER-2阳性晚期胃癌患者随机分入XP/PF（卡培他滨+顺铂/氟尿嘧啶+顺铂）联合曲妥珠单抗组或XP/PF组。两组有效率分别为47.3%和34.5%（P=0.001 7），中位PFS分别为6.7和5.5个月（P=0.000 2），中位OS分别为13.8和11.1个月（P=0.004 6）［15］。曲妥珠单抗联合化疗组各项数据均显著优于单纯化疗组，并且两组间的不良反应并无明显差别。曲妥珠单抗成为胃癌第一个被证明有效的靶向药物。该研究提示筛选正确的基因型患者是靶向治疗获得成功的关键一步。

1.4 T-DM1

T-DM1采用化学连接器将曲妥珠单抗与有丝分裂抑制剂DM1链接，不仅保留了曲妥珠单抗对HER-2阳性癌细胞的靶向性，也提高了DM1细胞毒作用的选择性，具有提高疗效和降低副作用的机制。EMILIA研究证实在接受曲妥珠单抗治疗或经曲妥珠单抗治疗后进展的HER-2阳性乳腺癌中，T-DM1较拉帕替尼联合卡培他滨的生存更优［16］。该研究结果提示T-DM1在胃癌可能具有相似的作用。

1.5 帕妥珠单抗

帕妥珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，与HER-2受体的胞外结构域Ⅱ区结合，抑制二聚体的形成，从而抑制受体介导的信号转导通路。正在进行的JACOB研究拟评价帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗治疗HER-2阳性初治晚期胃癌患者的有效性和安全性。患者按1∶1比例随机分组，分别接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+顺铂+5-氟嘧啶或单纯化疗，主要终点为OS，次要终点包括PFS、客观化解率和安全性等［17］。

1.6 酪氨酸激酶抑制剂

TKI（tyrosine kinase inhibitor）是一类小分子靶向治疗药物，具有与ATP相似的结构，在胞内竞争性结合于TK催化区域的Mg-ATP结合位点，阻断EGFR通路，抑制肿瘤细胞的增殖和转移。

一项Ⅱ期临床试验研究［18］探索了厄洛替尼一线治疗胃癌的疗效。68例未治疗的转移性或不可切除的食管胃结合部癌患者和胃腺癌患者接受口服150 mg厄洛替尼治疗。结果显示食管胃结合部癌患者中位OS为6.7个月，而胃癌患者中位OS为3.5个月。该研究提示EGFR-TKI在食管胃结合部腺癌可能有一定疗效，但尚需Ⅲ期临床试验结果验证。

拉帕替尼是HER-2和EGFR的酪氨酸激酶竞争性结合抑制剂，可同时阻断EGFR和HER-2两个靶点。但遗憾的是，两项胃癌关键性Ⅲ期随机对照研究结果均以失败告终。TyTAN研究将261例既往接受过5-FU和/或顺铂治疗的HER-2阳性的晚期胃癌患者随机分为两组，试验组方案为每日1 500 mg拉帕替尼联合紫杉醇（80 mg/m2，第1、8和15天，每4周1次）；对照组的治疗方案为紫杉醇单药应用（80 mg/m2，第1、8和15天，每4周1次）。结果显示拉帕替尼组客观缓解率明显优于对照组（27%vs.9%），但是生存期并不优于对照组。两组OS分别为11和8.9个月（P=0.208），PFS分别为5.4和4.4个月（P=0.244）。但是亚组分析显示HER-2（+++）患者拉帕替尼组OS优于对照组。拉帕替尼组包括中性粒细胞减少、腹泻、皮疹等不良事件发生率显著高于对照组。LOGIC研究入组545例HER-2阳性的初治晚期胃癌患者，1∶1随机分入拉帕替尼联合XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）或XELOX组。结果显示，拉帕替尼联合组客观缓解率优于对照组（53%vs.40%），但是OS和PFS两组无明显差异，分别为12.2 vs.10.5个月（P=0.35），6.0 vs. 5.4个月（P=0.1）。亚组分析显示，在亚洲人群和年龄＜60岁的患者，拉帕替尼组生存显著延长［20］。由于亚组分析阳性结果尚未被大样本的随机对照研究证实，TyTAN和LOGIC研究仍然被认为是阴性结果。同样针对HER-2靶点并筛选HER-2阳性患者，曲妥珠单抗和TKI却获得截然不同结果，这提示HER-2的异常激活可能伴有更复杂其他通路和基因的激活。TKI只有简单的靶点阻断效应，而曲妥珠单抗除了对HER-2的阻断还有更复杂的免疫应答效应，这可能是两者疗效差异的一个原因。

2 血管内皮生长因子抑制剂

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族包括VEGF-A～VEGF-F和胎盘生长因子，其中VEGF-A是最强的血管内皮细胞生长因子。VEGF-A与血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）结合，刺激肿瘤血管生成，促进肿瘤增殖和转移。VEGF抑制剂具有抑制肿瘤新生血管形成、肿瘤血管退化和正常化的功能。

2.1 贝伐珠单抗

贝伐珠单抗为人源化IgG1单克隆抗体，能中合血循环中VEGF，并抑制其与VEGFR-1和VEGFR-2的结合［21］。虽然一些Ⅱ期临床试验研究结果显示贝伐珠单抗联合化疗可进一步提高晚期胃癌患者的生存［22-23］，Ⅲ期随机对照研究未能证实。AVAGAST研究中774例晚期胃癌患者随机接受卡培他滨+顺铂（XP）联合贝伐珠单抗或安慰剂方案治疗。结果显示贝伐单抗联合化疗组与化疗联合安慰剂组OS分别为12.1和10.1个月，差异无统计学意义（P=0.100 2），但PFS（6.7 vs.5.3个月，P=0.0037）和ORR（46%vs.37.4%，P=0.031 5）则优于单纯化疗组。按照地域亚组分析显示美洲与欧洲患者联合贝伐珠单抗可以显著延长OS和PFS，但是亚太地区患者贝伐珠单抗则无明显生存获益［24］。原因可能与不同地域在二线治疗比例差异有关，亦不排除东西方胃癌患者基因背景存在差异所致。

2.2 Ramucirumab

Ramucirumab是全人源化IgG1单克隆抗体，可以阻断在血管生成中最重要的受体VEGFR-2，选择性比贝伐珠单抗更强。REGARD研究中，355例经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后进展的晚期胃癌患者随机接受Ramucirumab或安慰剂治疗。结果显示Ramucirumab较安慰剂显著改善OS与PFS。两组的中位OS分别为5.2和3.8个月（P=0.047 3），中位PFS分别为2.1和1.3个月（P＜0.000 1），肿瘤缓解率分别为3.4%和2.6%（P=0.756），疾病控制率分别为48.7%和23.1%（P＜0.000 1）。在安全性方面，两组因不良事件导致的死亡发生率相似［25］。尽管这是一个阳性的结果，但胃癌二线化疗可进一步延长生存，Ramucirumab仍未证明是否优于二线化疗，因此该研究尚不具备临床指导意义和价值。在RAINBOW研究中665例胃或胃食管结合部腺癌患者（亚洲223例）随机分入Ramucirumab+紫杉醇组（330例）和紫杉醇单药组（335例）。两组中位OS分别为9.63和7.36个月（P=0.016 9），PFS分别为4.4和2.86个月（P＜0.000 112），缓解率为28%和16%（P=0.000 1）。亚洲患者两组OS分别为12.1和10.5个月（P＞0.05），PFS为5.5和2.8个月（P＜0.05）。非亚洲患者Ramucirumab组OS和PFS均优于对照组（8.5 vs.5.9个月，4.2 vs.2.9个月，P＜0.05）［26］。与AVAGAST研究不同，RAINBOW研究的OS和PFS均获得阳性结果，不排除与该研究中亚洲患者比例更少有关。令人关注的是亚洲患者PFS也为阳性，提示VEGFR-2可能是胃癌抗血管生成更精准的靶点。

2.3 酪氨酸激酶抑制剂

阿帕替尼是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶点包括VEGFR-2、c-Kit、c-Src和RET基因。Li等［27］在一项Ⅱ期研究将144例三线治疗晚期胃癌患者随机分到安慰剂组（A）、阿帕替尼850 mg/次/天组（B）、425 mg/次，每日2次组（C）。三组的中位OS分别为2.5、3.7和4.8个月，PFS分别为1.4、3.67和3.2个月。阿帕替尼组的OS和PFS均显著优于安慰剂组。每组治疗相关的不良反应分别是：A组8例（16.67%）、B组13例（27.66%）、C组13例（50%）P=0.047 3。最常见的不良反应是高血压、手足综合征。阿帕替尼在缺乏有效方案的三线晚期胃癌仍然能取得4个月的OS显得难能可贵，有望成为三线胃癌的标准选择之一。

索拉菲尼靶点包括VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR-β，b-raf，c-Kitt和Flt-3。一项Ⅱ期临床［28］研究评价了索拉菲尼+多西他赛+顺铂联合一线治疗44例晚期胃癌患者，结果ORR为41%，PFS为5.8个月，OS为13.6个月。但是索拉菲尼联合化疗组毒性较高，3级中性粒细胞降低发生率较高（64%）。

舒尼替尼靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、Flt-3、c-Kit和c-RET。一项多中心Ⅱ期临床试验研究［29］入组78例一线治疗失败的晚期胃癌患者，给予苏尼替尼50 mg/d，连续4 w，休息2 w，结果显示ORR 2.6%，PFS 2.3个月，OS 6.8个月。

TKIs除了阿帕替尼获在胃癌三线治疗的随机对照阳性结果，索拉菲尼和苏尼替尼仍然缺乏随机对照结果，并且非对照研究结果也提示疗效欠佳。因此，TKIs在胃癌前景不容乐观，阿帕替尼仍需在二线甚至一线进一步验证其效果。

3 其他靶向药物

3.1 c-MET抑制剂

c-MET基因在10%～40%的胃癌患者中过表达，促进肿瘤细胞的增殖和转移，并与预后相关［30-31］。Rilotumumab为一种全人源化的抗c-MET单克隆抗体，是一个颇具前景的靶向药物。一项Ⅱ期临床试验研究［32］将将121例晚期胃癌患者随机分入表柔比星+顺铂+卡培他滨（ECX）+Rilotumumab 15 mg/kg组、ECX+Rilotumumab 7.5 mg/kg或ECX+安慰剂组。Rilotumumab组中位OS为10.6个月，安慰剂组8.9个月（P＞0.05）。中位PFS分别为5.7和4.2个月（P＜0.05）。免疫组化MET阳性患者中位OS为11.5个月，PFS为6.9个月，安慰剂组为OS为5.7个月，PFS为4.4个月，差异均具有统计学意义。MET阳性患者Rilotumumab生存获益极为明显，有成为下一个“曲妥珠单抗”的潜力。基于此结果，一项Ⅲ期随机对照研究RILOMET-1选择MET阳性晚期胃癌患者给予Rilotumumab联合ECX或单纯ECX化疗。该研究结果将进一步验证Rilotumumab在胃癌中的价值［33］。

3.2 丝氨酸-苏氨酸激酶（mTOR）抑制剂

mTOR是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，为雷帕霉素靶点，调控细胞增殖、分化、血管生成和凋亡等多种重要功能，60%～80%胃癌中过表达［34-35］。依维莫司是雷帕霉素的衍生物，可以抑制mTOR。一项多中心Ⅱ期临床试验［36］研究了依维莫司单药在复治进展期胃癌中的作用，中位PFS为2.7个月，OS为10.1个月。GRANITE-1研究将656例一线/二线治疗失败的晚期胃癌患者按2∶1随机分为依维莫司组10 mg/d和安慰剂组。结果显示两组中位OS分别为5.4个月和4.3个月（P=0.124），中位PFS分别为1.7个月和1.4个月（P＜0.001）［37］。由于主要研究终点OS未获得阳性结果，GRANITE-1仍然是一个阴性的试验。遗憾的是该研究未利用mTOR基因对患者进行筛选，同时将二线和三线治疗胃癌患者混杂在一起入组也不合理，这都是研究失败的原因。

晚期胃癌治疗效果已遇瓶颈，靶向治疗是重要的突破途径。但是胃癌的大部分靶向治疗研究都未能成功，未对患者进行合理的靶基因筛选是研究失败的主要原因。针对相同的靶基因，不同的药物效能并不相同，单克隆抗体成功的概率远高于TKI，似乎提示免疫反应在胃癌治疗中是一个值得探索的方向。化疗药物和靶向药物的不合理配伍也会对疗效产生重要影响。综上所述，胃癌靶向治疗只有选择正确的靶点、筛选合适的人群和使用正确的药物才能获得成功。

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（2014-01-23收稿）

（2014-07-15修回）

（本文编辑：贾树明）

Development of target therapy for advanced gastric cancer

Dingzhi HUANG,Yi BA

Dingzhi HUANG;E-mail:dingzhih72@163.com
Department of Gastroenterological Oncology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer,Tianjin 300060,China.

The efficacy of conventional chemotherapy for gastric cancer is extremely limited because of its relatively low chemo-sensitivity and obvious heterogeneity.Molecular phenotype-directed target therapy is important for the improvement of the efficacy of conventional chemotherapy in treating advanced gastric cancer.Trastuzumab has been confirmed to have a survival benefit when added to chemotherapy for HER-2 positive gastric cancer.Ramucirumab can increase the survival of gastric cancer patients as second line treatment compared with a placebo.The anti-c-MET monoclonal antibody Rilotumumab indicates promising results in phaseⅡtrial.However,most of the targeting drugs in gastric cancer clinical trials have failed.Therefore,further efforts are required to explore critical targeted genes and effective agents.

gastric cancer,heterogeneity,target therapy,gene,chemotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20140171

天津医科大学肿瘤医院消化肿瘤内科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）

黄鼎智 dingzhih72@163.com

黄鼎智 专业方向为消化系统肿瘤内科治疗与基础研究。

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