鼻咽癌适形调强放疗中涎腺功能的全面保护*

程皖琴 郑斯明 苏 勇 吴 峥 周 树 胡 江

鼻咽癌适形调强放疗中涎腺功能的全面保护*

程皖琴①郑斯明②苏 勇①吴 峥③周 树①胡 江①

目的：探讨鼻咽癌适形调强放疗（intensity modulate radiation therapy，IMRT）患者各涎腺功能的保护方法。方法：选取2010年3月至2012年11月101例连续于中山大学肿瘤医院接受IMRT鼻咽癌患者，勾画危及器官，包括腮腺、颌下腺、口腔，于3、6、12、18、24个月复查时采用面对面访谈式问卷调查评分口干程度情况，并结合剂量体积直方图（dose-volume histograms，DVH）进行分析。结果：腮腺平均剂量（MD）为37.4 Gy（患侧），33.8 Gy（健侧）；颌下腺MD为51.6 Gy（患侧），45.7 Gy（健侧）；口腔MD为38.2 Gy。77.2%（78/101）患者放疗结束后6个月口干症状明显改善，1年后中度（G3）以上口干患者＜5.0%（5/101）。结论：随着时间的推移，放疗后口干燥症明显改善；限定至少一侧腮腺V30～35≤50.0%，至少一侧颌下腺V40～45≤66.7%～50.0%，口腔MD＜40 Gy可有效保护唾液腺功能。

鼻咽癌 调强放射治疗 涎腺 口腔 口干燥症

持续性口干是鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）放疗后常见的不良反应之一，实行根治性放疗后，涎腺受到不同程度的损伤，唾液分泌量持续减少且变得黏稠，严重影响患者生存质量，如咀嚼、吞咽、讲话和睡眠，还易继发口腔其他疾病［1-2］。唾液腺中，腮腺分泌唾液以浆液为主，在进食活动刺激时起主导作用，颌下腺则以黏液为主，在静息状态时起主导作用，分泌大部分非刺激性唾液［3］；口腔内小涎腺虽仅占涎腺总体积的10%，但其广泛分布于整个口腔黏膜，分泌约70%的黏液成分，黏液素形成了选择性渗透膜屏障从而使口腔润滑不干燥［4-5］。近年，适形调强放疗技术（intensity modulate radiation therapy，IMRT）已成为鼻咽癌放疗的主要手段，既往报道［6-8］显示通过减少腮腺受照剂量及体积，患者放疗后口干燥症的情况明显改善，头颈部肿瘤的研究则显示保护颌下腺对减轻口干燥症同样重要，口腔照射剂量与口干程度明显相关。因此，本研究旨在探讨NPC患者IMRT中各涎腺功能的全面保护，并分析涎腺受照剂量体积与口干恢复情况，综合评估唾液腺放射性损伤。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2010年3月至2012年11月于中山大学肿瘤医院接受IMRT的初治Ⅰ～Ⅳc期［9］NPC患者101例，其中男性69例，女性32例，年龄17～78岁，中位年龄45岁；所有患者均经病理确诊，无远处转移，KPS评分＞80分，既往无干燥综合征、颌下腺或腮腺手术史。治疗前均进行完整的病史采集和全面的体格、实验室检查，并签署知情同意书。患者临床分期与治疗情况见表1。

表1 101例鼻咽癌患者的临床资料Table 1 Clinical characteristics of tumor patients

1.2 治疗方法

1.2.1 调强方式 所有患者均接受根治性IMRT。患者取仰卧位，采用热塑面罩固定头颈部后在CT模拟机（德国西门子Plus4）下定位，平扫和增强扫描范围从头顶向下至锁骨头下2 cm，层厚及层距均为3 mm［10］。扫描图像经DICOM上传IMRT工作站。外照射均采用直线加速器6 MV光子线照射。

1.2.2 靶区及危及器官勾画 平扫和增强扫描图像在IMRT工作站上融合后，参照ICRU50号及62号报告定义及本院的NPC临床规范［10］MRI图像结果，在CT横断面图像上逐层勾画肿瘤靶体积（gross tumor volume，GTV）、临床靶体积（clinical target volume，CTV）和重要危及器官（organ at risk，OAR）。各靶体积PTV由系统在三维方向上各外扩3 mm自动生成。危及器官勾画包括脑干、脊髓、腮腺、颌下腺、口腔等；本研究采用口腔替代受射线照射的小涎腺，口腔包括舌体、披覆于软、硬腭及向后延伸至悬雍垂的所有黏膜、舌及舌下部的肌性口底（图1）。腮腺、颌下腺以转移淋巴结较大的一侧或靠近原发灶一侧定义为患侧。

图1 腮腺、颌下腺、口腔勾画CT示意图Figure 1 Parotid，submandibular gland and oral cavity sketch map

1.2.3 剂量处方及计划优化与评价 全部患者采用逆向计划系统优化，由3名及3名以上临床医生和物理师，通过剂量体积直方图（dose-volume histograms，DVH）、CT图像上逐层靶区和危及器官剂量分布情况进行评定。肿瘤靶体积PTVnx处方剂量68～70 Gy，PTVnd为64～66 Gy，PTVnx-1、PTVnd-1为60 Gy，PTV2为50～54 Gy；V100＞95%或至少V95＞95%，V110≤10%；按RTOG-0025要求双侧或至少健侧腮腺MD≤26 Gy，或D50＜30 Gy，或V20＜30%；根据参考文献［11］和预试验结果，颌下腺双侧或健侧至少有1/2、1/3或1/4的体积照射剂量不超过35～45 Gy（V35～45≤50.0%、66.7%或75.0%），根据RTOG0615口腔MD＜40 Gy。

所有患者采用同期加速推量方法放疗，分割次数为30～33次，每周5次连续照射。

1.3 口干程度的评价

在所有患者放疗结束后3、6、12、18、24个月及24个月以上返院复诊时进行面对面访谈式的口干程度问卷调查，其中8例患者未能按期返院复查则采用电话随访调查。口干问卷调查表参照文献［11-12］，吃饭时需饮水、饮食习惯改变、外出经常带水、牙齿损害等。各条目均采用0～10记分制的线性形式正向条目，即数值越高，口干情况越严重，所有条目的得分相加除以条目数得出该患者平均分。根据患者各方面症状最后评定口干程度评分：1）正常（G1≤2.4）；2）轻度口干（2.4＜G2≤4.9）；3）中度口干（4.9＜G3≤7.4）；4）重度口干（G1＞7.4）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件进行分析，采用双侧检验，P≤0.05为差异有统计意义。正态分布计量资料采用s；偏态分布计量资料描述采用中位数和四分位数，对于放疗后3～24个月以上口干程度等级资料采用直接计算法，各时间点口干情况比较采用多个相关样本的非参数检验。

2 结果

2.1 随访情况

101例患者随访至2014年4月30日，患者中位随访时间31个月（18～49个月），随访率为100%；其中2例患者死亡，死亡原因为远处器官转移（肝、肺及骨）；2例患者放疗半年后局部原位复发（1例位于鼻咽顶壁，1例位于鼻咽侧壁及颅底，行再程放疗），1例出现肺转移，均生存至今。

2.2 靶区及各涎腺受照射剂量体积

101例患者各靶区及涎腺剂量体积情况见表2，对其中8例N0期患者进一步统计，颌下腺MD分别为39.5 Gy（健侧）、41.5 Gy（患侧），D50分别为37.5 Gy（健侧）、40.6 Gy（患侧）。

2.3 口干程度问卷调查结果

101例患者治疗前均无口干症状，放疗结束3、6、12、18、24个月及24个月以上随访症状问卷调查，无口干（G1）、轻度（G2）、中度（G3）、重度口干（G4）发生例数见表3。77.2%（78/101）患者放疗结束后6个月明显改善，2年后中度口干者仅1例。随着时间的推移，患者口干程度逐渐好转（P＜0.001）。

表2 靶体积、各涎腺剂量体积分布Table 2 Dosimetric data of PTV and each salivary gland

表3 鼻咽癌患者放疗后3、6、12、18、24个月口干症状Table 3 Results of dry mouth at 3，6，12，18，and 24 months after the treatment

3 讨论

辐射可引起唾液腺形态及功能的变化和口腔黏膜炎症导致口干燥症，照射剂量和照射野内唾液腺体积是最主要的决定因素。目前的研究多集中于腮腺照射剂量与口干燥症的关系，对于NPC颌下腺及口腔内的微小腺体关注尚不足；各腺体的受照剂量、体积与功能恢复之间的关系尚不明确，尤其是部分受照体积的剂量阈值。

关于腮腺功能障碍与其受照剂量体积的关系，绝大多数临床上剂量限制时采用Eisbruch等［6］的结论：刺激状态下腮腺MD的阈值是26 Gy，剂量-体积阈值分别为V15＜67%、V30＜45%、V45＜24%。但国内外较多的报道均明显高于此研究结果。Kwong等［7］研究33例早期NPC腮腺MD为38.8 Gy（32～46.1 Gy），放疗结束后2年唾液流量率和质量均获得较好恢复；Lee等［8］研究67例中晚期NPC中腮腺D50为34.2 Gy（右）、33.2 Gy（左），治疗结束后2年，几乎所有的口干症状均未超过Ⅰ级。本研究尽管对101例NPC患者采用IMRT治疗，但发现很难限制至少一侧腮腺达到RTOG0025要求的MD≤26 Gy，但口干问卷显示口干症状恢复较好。分析原因可能是一方面病种分布不同，国外研究头颈部肿瘤发生主要以远离腮腺组织的口咽喉部肿瘤为主，而本研究NPC靠近腮腺组织且常伴茎突后淋巴结肿大或咽旁间隙浸润，PTV往往包括部分同侧腮腺深叶；另一方面部分学者腮腺的勾画范围可能不同，如未将腮腺深叶及覆盖于咬肌上的部分完全勾画出，该结果未从整体意义上正确的评估腮腺剂量体积，强行避开腮腺深叶会有损靶区适形性和剂量覆盖。本研究中，Ⅲ～Ⅳ期患者86例（85.1%），患侧腮腺MD为37.4 Gy，D50为34.6 Gy，V26为73.8%；健侧腮腺MD为33.8 Gy，D50为30.4 Gy，V26为64.8%，与上述报道相仿，健侧腮腺V30为51.7%，接近V30＜50.0%要求，患者治疗1年后中度（G3）以上口干仅5例（5%），口干恢复较好。腮腺唾液流量测定难以在临床情况下执行，且波动性大，难以从主观意义上评价患者口干恢复情况。因此，建议在对鼻咽癌IMRT临床剂量评估时，在保证靶区覆盖前提下，可适当放宽腮腺剂量体积限制要求：至少一侧腮腺V30～35≤50.0%，望口干症状较好恢复。

颌下腺的保护在头颈部肿瘤放疗中越来越受到重视。Vergeer等［11］报道头颈部肿瘤IMRT患侧颌下腺MD为61.2 Gy，健侧为55.2 Gy，与放疗后口干燥症密切相关。Saarilahtia等［13］在头颈部肿瘤IMRT中尝试将健侧颌下腺MD限制在20～25 Gy，结果显示MD可减少至25.9 Gy，放疗后唾液腺流量明显恢复。但Murdoch-Kinch等［14］则认为限制颌下腺剂量过低可能会导致Ⅱ区淋巴结剂量不足，其在试验组中尝试保证肿瘤剂量覆盖满意的同时，尽量保护健侧颌下腺，结果观察到健侧颌下腺MD＜39Gy者，颌下腺刺激性分泌流率每月可恢复2.2%。张昊等［15］报道10例NPC患者IMRT左、右颌下腺MD分别为（55.2±2.7）Gy、（54.8±2.6）Gy。本研究中健侧和患侧颌下腺MD分别为（45.7±7.4）Gy和（51.6±8.2）Gy，低于其他报道［14-15］；但患者双侧颌下腺95%以上体积均受到35 Gy以上剂量的照射，受照MD高于Murdoch-Kinch等［14］头颈肿瘤研究报道的39 Gy。这可能是因为一方面NPC肿瘤居中，咽后淋巴结转移率也高，另一方面颌下腺毗邻颈部淋巴结引流区域（Ⅱa区），鼻咽癌Ⅱ区淋巴结引流区常规要求给予预防照射，在保证靶区剂量覆盖的前提下，该区域照射剂量往往已超过50 Gy。有研究［16］表明，部分唾液腺体免受照射或降低其照射剂量对口干恢复有重要意义。类似的报道唾液腺部分切除后，腺泡加速增殖，唾液分泌量增多代偿［17］。尽管本组患者双侧颌下腺MD＞39 Gy，但在不影响肿瘤照射剂量的前提下，放疗计划优化时，通过控制健侧V40、V45，务求保护健侧1/3或1/2体积受照剂量在40 Gy或45 Gy以下，结果获得患者V40、V45分别为70.0%、47.0%的效果，更有部分N0期患者V40≤66.7%或≤50.0%。临床观察与随访结果也显示患者口干预防效果较好，大部分放疗期间仅发生轻中度以下的口干，77.2%（78/101）患者放疗结束后6个月明显改善。

由于微小腺体广泛分布于整个口腔黏膜，与舌下腺共同分泌了唾液中70%以上的黏液素，对保持口腔正常环境和黏膜润滑舒适等功能具有重要的作用。因此，本研究设定口腔代替小涎腺为危及器官，勾画范围按照口腔解剖学定义，包括舌体、舌体黏膜、披覆于上下唇、牙龈、口底、舌体、口颊、软硬腭及向后延伸至悬雍垂的所有口腔黏膜，舌尖下部分肌性口底也包括在内以确保舌下腺的保护。20世纪初Lee等［8］率先报道NPC患者的IMRT研究结果，但未将口腔作为危及器官勾画。RTOG0225试验中仅提出对舌体的勾画和保护，RTOG0615试验则主张对肿瘤靶区外的口腔解剖结构尽可能多地进行保护。Eisbruch等［18］报道84例头颈部肿瘤IMRT口腔（代表小涎腺）MD为41.6 Gy，结果与口干评分密切相关（P=0.002）。Schwartz等［19］研究显示口咽癌中口腔MD为46 Gy（33～65 Gy），V30及V50分别为79%及39%。NPC研究中，张昊等［15］报道了10例IMRT口腔受照MD为（35.7±2.3）Gy。本研究中，口腔MD为（38.2±4.7）Gy、（28.6～65.7）Gy，高剂量照射体积也明显降低，V30、V40、V50分别为79.4%、31.4%、8.0%，与上述报道相近，可达到RTOG0615的口腔MD＜40 Gy。大部分患者自觉在放疗后3个月口干症状开始改善，放疗后6个月时明显改善。

综上所述，正确勾画各涎腺器官，综合各涎腺平均剂量或剂量体积指标来优化评估决定NPC患者IMRT计划，对预防口干燥症、提高患者生存质量具有重要意义，且在临床工作中简便易行；考虑本研究样本量少，进一步明确剂量、体积阈值关系仍有待观察。

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（2014-06-20收稿）

（2014-08-06修回）

（本文编辑：邢颖）

Protective effect of intensity-modulated radiation therapy on salivary gland function in nasopharyngeal carcinoma patients

Wanqin CHENG1,Siming ZHENG2,Yong SU1,Zheng WU3,Shu ZHOU1,Jiang HU1

Yong SU;E-mail:suyong@sysucc.org.cn
1Department of Radiotherapy,Cancer Center,Sun Yat-sen University,State Key Laboratory of Oncology in South China,Guangzhou 510060;2Department of Radiotherapy,Zhongshan People's Hospital,Zhongshan;3Department of Radiation Oncology,Tumor Hospital of Hunan Province,Changsha,China.
This work was supported by grants from the National Natural Science Foundation of China(No.81272575).

Objective:To investigate the protective effect of intensity-modulated radiotherapy(IMRT)on salivary gland function in nasopharyngeal carcinoma(NPC)patients.Methods:In total,101 NPC patients who were admitted from March 2010 to November 2012 were enrolled in this study.The parotid gland,the submandibular gland,and the oral cavity were sketched as the organs at risk (OARs).The patients were treated with IMRT and were evaluated through a face-to-face interview using a dry mouth assessment questionnaire during the follow-up visits at 3,6,12,18,and 24 months.The dose volume histogram of the salivary gland of the patients was also considered.Results:The mean doses(MDs)in the parotid gland were 37.4 and 33.8 Gy in the affected and uninjured sides,respectively.Meanwhile,the MDs in the submandibular glands were 51.6 and 45.7 Gy in the affected and uninjured sides,respectively.The MD of the oral cavity was 38.2 Gy.At 6 months after the treatment,the symptom of xerostomia was significantly improved in 77.2%of the patients(78/101).One year later,only less than 5%of the patients complained of having G3 or higher-grade xerostomia.Conclusion:With time,xerostomia significantly improved after the radiotherapy.At least one of the V30 to V35 of the parotid gland was≤50.0%,whereas at least one of the V40 to V45 of the submandibular glands was≤66.7%～50.0%.The MD for the oral cavity should be＜40 Gy to effectively protect salivary gland function.

nasopharyngeal carcinoma,intensity modulated radiotherapy,salivary gland,oral cavity,xerostomia

10.3969/j.issn.1000-8179.20140991

①中山大学肿瘤防治中心放疗科，华南肿瘤学国家重点实验室（广州市510060）；②广东省中山市人民医院放疗科；③湖南省肿瘤医院放疗科

*本文课题受国家自然科学基金项目（编号：81272575）资助

苏勇 suyong@sysucc.org.cn

程皖琴 专业方向为头颈肿瘤放疗。

E-mail：457845463@qq.com