保乳术后放疗对乳腺癌局部淋巴结转移患者预后的影响*

郑 瑛 陈 钦 贾苗苗 梁至洁 曹旭晨

保乳术后放疗对乳腺癌局部淋巴结转移患者预后的影响*

郑 瑛 陈 钦 贾苗苗 梁至洁 曹旭晨

目的：探讨术后放疗（post-mastectomy radiation therapy，PMRT）对局部淋巴结阳性行保乳手术的乳腺癌患者预后的影响，针对不同的pN分期以及淋巴结转移率（lymph node ratio，LNR）提出更具针对性的术后放疗方案。方法：回顾性分析天津医科大学肿瘤医院1998年2月至2007年3月152例行保乳手术并有局部淋巴结转移的原发浸润性乳腺癌患者的临床病理资料，比较LNR和pN分期对患者预后的指导意义，并在LNR基础上，根据PMRT与否比较无病生存期（disease-free survival，DFS）和总生存期（overall survival，OS）。结果：152例患者被分为pN1（114例）、pN2（23例）、pN3（15例），其中LNR＜0.21为114例，位于0.21～0.65为26例，＞0.65为12例。单因素分析显示淋巴结切检总数、pN、LNR、雌激素受体（estrogen receptor，ER）状态、孕激素受体（progesterone receptor，PR）状态、放疗与否均与DFS、OS具有相关性（P＜0.05），诊断年龄和化疗方案仅与OS具有相关性（P＜0.05）。多因素分析显示，LNR、PMRT依然是DFS、OS的独立预测指标（P＜0.05），而pN差异无统计学意义（P＞0.05）；分组分析时仅在LNR＜0.21术后放疗对预后的影响差异有统计学意义。结论：LNR作为一个独立预测指标，可用于评价行保留乳房手术治疗发生淋巴结转移的乳腺癌患者的预后。针对不同的LNR分级，需要进一步细化PMRT的适应症。

乳腺癌 保乳手术 淋巴结转移率 术后放疗

随着早期乳腺癌检出率的提高和患者对治疗后生活质量要求的提高，保乳加PMRT已成为早期乳腺癌的主要治疗方法，而通过NSABPB-06试验证实，早期乳腺癌保乳手术的无瘤生存率、总生存率与根治性手术无显著性差异［1］。为达到肿瘤局部的有效控制、保留的乳房应具有美容和功能上的价值，保乳手术加术后放疗成为一种备受关注的治疗方式，但PMRT对腋窝淋巴结阳性的保乳手术患者的作用尚不明确。近年来研究提出［2-6］，对于存在淋巴结转移的乳腺癌患者，淋巴结转移率即淋巴结转移数与切检淋巴结总数的比值，与pN分期相比能更好地预测乳腺癌术后患者的无复发生存时间和总生存时间。本文探讨综合评价pN与LNR是否能为术后放疗提供更为准确的依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

天津医科大学肿瘤医院1998年1月至2007年8月行保乳手术的原发浸润性乳腺癌患者共1 043例，排除术前行新辅助化疗、具有严重基础疾病以及存在远处转移的患者，选取术后病理证实存在局部淋巴结转移并有5年完整随访资料的152例患者作为研究对象。

1.2 方法

1.2.1 病例资料及治疗 本组152例患者基本临床病理特征见表1。中位随访时间为71（1～156）个月。患者全部为女性，中位诊断年龄44（26～87）岁，绝经前患者116例，绝经后患者36例。其中中位切检淋巴结总数为20（5～45）枚、中位淋巴结阳性数为2（1～28）枚。根据TNM分期，T1期70例，T2期82例；pN1期114例，pN2期23例，pN3期15例。中位LNR为0.10（0.03～1.00），LNR≤0.20为114例，位于0.21～0.65为26例，LNR＞0.65为12例。接受PMRT的患者共105例，pN1期患者中接受PMRT比例为70%，pN2为78%，pN3为47%。术后化疗的患者共128例，其中接受CMF方案治疗为78例，接受包含蒽环类和、或紫杉类药物治疗为60例，其余24例患者未进行化疗。并非所有ER、PR阳性的患者均接受了内分泌治疗，无患者应用曲妥珠单抗进行治疗。

依据第七版国际抗癌联盟（international union against cancer，UICC）和美国癌症联合会（American joint committee on cancer，AJCC）联合制定的TNM分期系统进行分期。组织学分类采用WHO（2003年）乳腺和女性生殖系统病理学和遗传学分类标准；组织学分级采用经Elston-Ellis改良的Bloom Rechiardson分级系统，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级。；ER、PR阳性判定标准：阳性细胞着色定位于细胞核，切片中阳性细胞数≥10%为阳性；HER-2判定标准：阳性细胞着色定位于细胞膜，切片中≥30%浸润性癌细胞呈现强而完整均匀的胞膜着色为阳性。根据最近发表的研究［7-9］，将患者分为LNR≤0.20、位于0.21～0.65、LNR＞0.65三组。PMRT的范围包括全乳腺、锁骨上、下区和内乳部分。

1.2.2 随访 生存时间以诊断之日起至末次随访的时间，随访截止日期为2013年8月31日。患者的生存状态通过查阅病历、电话的形式获得。

表1 局部淋巴结转移的保乳治疗患者的临床病理特点及DFS、OS的单因素分析Table 1 Patient characteristics and univariate analysis of prognostic factors for the disease-free survival（DFS）and overall survival（OS）rate

1.3 统计学分析

所有数据录入SPSS 17.0软件包。OS定义为诊断至死亡或末次随访时间；DFS定义为诊断至乳腺癌复发或任何原因死亡时间。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存时间的比较采用Log rank检验，多因素生存分析采用Cox比例风险模型进行，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素分析

对所有收集到的临床病例资料进行单因素分析（表1）。PMRT、pN、LNR、ER、PR状态、淋巴结切检总数均与DFS、OS具有相关性（P＜0.05），诊断年龄（DFS：P=0.241，OS：P=0.024）和化疗方案（DFS：P=0.118，OS：P=0.014）仅与OS具有相关性。而绝经与否、切缘、T分期、结外软组织侵润、病理类型、组织学分期、HER-2以及内分泌治疗与DFS、OS均不具有相关性（P＞0.05）。根据pN1、pN2、pN3分层，5年DFS分别为76.3%、52.2%、33.3%（P＜0.001），5年OS分别为85.1%、60.2%、60.0%（P=0.002）；根据LNR≤0.20、0.21～0.65、＞0.65分层，5年DFS分别为80.7%、38.5%、16.7%（P＜0.001），5年OS分别为88.6%、53.8%、50.0%（P＜0.001）。

2.2 多因素分析

选取单因素生存分析中有统计学意义的变量进入Cox比例风险模型进行多因素生存分析（表2）。使pN分期与LNR共同作为协变量进入模型，结果显示，PMRT、LNR、PR状态仍然是DFS、OS的独立预测指标（P＜0.05），而pN分期差异无统计学意义（P＞0.05），不再是DFS及OS的独立预测指标。

2.3 针对LNR的分层分析

根据不同的LNR分级，PMRT对DFS、OS的预测作用（表3、4）。在LNR＜0.21的患者中，PMRT对于DFS、OS均有统计学意义（P＜0.05，图1），而在LNR＞0.65、LNR位于0.21～0.65的患者差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 局部淋巴结转移的保乳治疗患者基于LNR、pN分期DFS、OS的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of survival by lymph node ratio(LNR)and pN stage

表3 基于LNR分级中是否放疗的无病生存率单因素分析Table 3 Univariate analysis of post-mastectomy radiation therapy（PMRT）as a prognostic factor for five-year DFS rate in patients classified by LNR risk

表4 基于LNR分级中是否放疗的总生存率单因素分析Table 4 Univariate analysis of PMRT as a prognostic factor for five-year OS rate in patients classified by LNR risk

图1 PMRT对LNR＜0.21患者无病生存率、总生存率的生存曲线Figure 1 DFS and OS rates of patients with LNR＜0.21

3 讨论

随着保留乳房治疗在国内的广泛开展，如何在保证肿瘤完整切除、保留满意的乳房外观的前提下，降低复发率和转移率，已经成为国内外重点关注的问题。除严格选择手术指征外，PMRT也是保乳治疗的重要组成部分，70%～80%的保乳治疗患者需要接受PMRT［10］。有报道指出，局部—区域治疗方法，不一定在实质上提高患者的生存率［1］，故淋巴结阳性的保乳患者在是否接受PMRT的选择上仍需进一步的临床研究，以期获得更高的生存质量。

腋窝淋巴结状态是判断乳腺癌患者危险度分级的最重要的指标之一，准确的淋巴结病理分期是临床医生选择辅助治疗方案、判断患者预后的重要依据。现行的由UICC、AJCC联合制定的TNM分期系统中，N分期的方法虽简便易行，能较直观体现淋巴结转移状态［11］，但其结果受到淋巴结切检总数的影响较大。美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组认为，淋巴结清扫数目至少要超过10枚才可以较为准确的进行分期和评价，且无论局部复发率，还是远期生存率，＞10枚均优于＜10枚［12］。在切检数较小的情况下，pN很可能不能真实的反映腋窝淋巴结转移与否。Veronesi等［13］在2009年已经建议在进行淋巴结病理分期时，在N的右下方以分数的形式注明LNR，使LNR作为一个参考指标进入临床工作。

本研究对152例行保乳手术、术后病理证实淋巴结转移阳性的乳腺癌患者进行回顾性研究，探讨pN分期、LNR以及PMRT对DFS以及OS的影响。在单因素分析中，PMRT、pN、LNR对DFS、OS的影响差异均有统计学意义，但同时将PMRT、pN和LNR作为协变量多因素分析后，pN差异无统计学意义，而PMRT、LNR仍然是独立的预测因子，LNR越大、预后越差，接受放疗优于不接受放疗。这说明LNR在预测局部淋巴结转移的保乳治疗患者的DFS和OS中，明显优于pN分期，现行的仅依pN分期确定治疗方案、评价预后很可能已经不适用于这部分患者。

Woodward等［12］提出，LNR可作为影响局部复发率的独立预测因子，而PMRT作为降低局部复发的重要治疗方法，很可能在提高部分患者的无病生存率上具有重要作用。本文在明确LNR对淋巴结阳性的保乳术后乳腺癌患者的意义后，进一步探讨了在不同LNR分级中PMRT对于预后的影响。本研究显示，在LNR＜0.21的患者中，行PMRT的DFS、OS明显优于未行PMRT的患者，但当LNR＞0.65或LNR位于0.21～0.65间时，接受PMRT并不能明显提高患者的生存率。尽管有研究指出，PMRT对于预后的积极作用与淋巴结阳性数量无关［15-16］，但这些研究存在一定的局限性，且并非针对淋巴结阳性的保乳手术患者。本研究结果认为，对于LNR≥0.21的患者，可以在保证生存率的前提下，慎重选择是否需要进行PMRT，以期能进一步提高其生存质量；而当LNR＜0.21时，接受PMRT能提高其生存率。因而根据不同的LNR分级考虑是否行PMRT治疗，可为淋巴结阳性的保乳术后患者提供更为优良和个体化的治疗策略。

本研究的缺陷为单中心研究，结果可能受到区域治疗方式的影响；另外，由于部分病例年代较远和受某些主观因素影响，并非所有激素受体阳性的患者均接受了内分泌治疗，且2003年之前研究对象的HER-2资料无法收集，并无接受曲妥珠单抗的治疗记录，以及样本选择的不同等因素可能导致了结果的偏差。除此之外，LNR分级依照最近的研究结果分为≤0.20、0.21～0.65、＞0.65，该界值就目前的研究进展来看尚具有意义，但是否能应用于不同中心、不同样本量，仍需要进一步证实。

本研究表明，相对于pN分期而言，在淋巴结转移阳性的保留乳房治疗乳腺癌患者中，LNR能更好的评价DFS和OS；当LNR＜0.21时，PMRT能获得更高的DFS、OS，而对LNR＞0.21的患者，PMRT则不能明显改善其DFS和OS，这为后者是否需要行术后辅助PMRT提供了另外一种治疗思路。

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（2013-11-13收稿）

（2014-01-25修回）

（本文编辑：贾树明）

Prognostic value of post-mastectomy radiation therapy in node-positive breast cancer patients treated with breast conservation therapy

Ying ZHENG,Qin CHEN,Miaomiao JIA,Zhijie LIANG,Xuchen CAO

Xuchen CAO;E-mail:cxc@medmail.com.cn
The First Surgical Department of Breast Cancer,Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy of the Ministry of Education,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,Tianjin 300060,China.
This work was supported by the Municipal Natural Science Foundation of Tianjin(No.11JCZDJC28000).

Objective:To evaluate the prognostic value of post-mastectomy radiation therapy(PMRT)in patients with axillary lymph node-positive breast cancer treated with breast conservation surgery and to establish the candidates for PMRT based on different pN stages and lymph node ratios(LNR).Methods:A retrospective analysis of the clinical data of the patients was conducted.The patients had positive lymph nodes(n=152)between 1998 and 2007 and underwent breast conservation surgery.A comparison of the disease-free survival(DFS)and overall survival(OS)rates was conducted based on LNR and pN staging and with PMRT as a prognostic factor.Results:A total of 152 cases were studied,of which 114 were pN1,23 were pN2,and 15 were pN3.Among these cases,114 had an LNR ranging from 0.01 to 0.20,26 had an LNR from 0.21 to 0.65,and 12 had an LNR＞0.65.Univariate analysis showed that the number of dissected lymph nodes,LNR,pN stage,estrogen and progesterone receptor status,and radiotherapy were the prognostic factors for DFS and OS rates(P＜0.05).Age and chemotherapy were prognostic factors only for OS rate(P＜0.05).Multivariate analysis indicated that PMRT and LNR were independent prognostic factors of DFS and OS(P＜0.05).The pN staging had no significant effect on DFS or OS(P＞0.05).In the subgroup analysis,PMRT had significant effect on DFS and OS(P＜0.05)in patients with pN1 and LNR＜0.21.Conclusion:LNR is an independent prognostic factor in axillary lymph node-positive breast cancer patients treated with breast conservation surgery,and a candidate for PMRT should be established based on different LNR risks.

breast cancer,breast conservation surgery,lymph node ratio,PMRT

10.3969/j.issn.1000-8179.20131848

天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤一科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，乳腺癌防治教育部重点实验室（天津市300060）

*本文课题受天津市自然科学基金项目（编号：11JCZDJC28000）资助

曹旭晨 cxc@medmail.com.cn

郑瑛 专业方向为乳腺癌的临床治疗及基础研究。

E-mail：zy5334799@gmail.com