蒽环类药物心脏毒性防治药物研究进展*

曲敬琨 张 佳 张 靖 综述 王健生 审校

·综 述·

蒽环类药物心脏毒性防治药物研究进展*

曲敬琨 张 佳 张 靖 综述 王健生 审校

蒽环类药物包括阿霉素、表阿霉素、柔红霉素和阿克拉霉素等，广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，如急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、软组织肉瘤和卵巢癌等。蒽环类药物可以与其他化疗药物及分子靶向药物联合应用，以蒽环类药物为基础的联合治疗通常是一线治疗的标准方案。蒽环类药物的抗瘤谱广，抗瘤作用强，疗效确切，但是可以引起脱发、骨髓抑制和心脏毒性等毒副反应。针对骨髓抑制可采用造血刺激因子（G-CSF、EPO、TPO等）进行防治，而心脏毒性是蒽环类药物最严重的毒副反应。临床研究和实践观察均显示蒽环类药物导致的心脏毒性呈进展性和不可逆性，特别是初次使用蒽环类药物就可能造成心脏损伤，因此早期监测和积极预防蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为重要，已经引起临床上的高度重视，制定了蒽环类药物心脏毒性防治指南。本研究对目前蒽环类药物心脏毒性的防治药物进行综述。

蒽环类药物 药物毒性 心脏保护

癌症发病率和死亡率的持续升高已经成为全球性问题。由于医疗技术的进步，癌症已经从致命性的疾病成为一种患者能够长期生存的慢性病［1］。在抗癌治疗中，蒽环类药物是高效且被广泛应用的细胞毒性药物，其抗瘤作用强，疗效确切，联合其他药物的治疗可将部分儿童期肿瘤和乳腺癌患者的长期生存率提高至70%以上［1-2］。然而，其应用价值却被其带来的心肌毒性反应所限制，在临床使用中常会导致心律失常、低血压、心肌收缩功能下降等一些严重的心脏疾病。有些患者在接受长时间蒽环类药物化疗后甚至会发生慢性心力衰竭和扩张性心肌病［3-4］。即使是初次治疗，也可能导致心肌的损害［5］。这种问题在合并心脏疾病的患者使用蒽环类药物化疗时尤为突出。蒽环类药物对心脏的毒性是通过累积和剂量依赖的方式引起心肌损害［6］，但其导致心肌损伤的机制仍未完全明了。目前研究认为与活性氧的过量产生、脂质的过氧化反应、DNA的损伤和肿瘤抑制蛋白的累积等有关［6-8］。因此，对蒽环类药物引起的心脏毒性早期检测和预防显得尤为重要。目前，临床上采用多类药物对蒽环类药物引起的心脏毒性进行预防和治疗，现对这些药物进行综述。

1 右丙亚胺

1.1 右丙亚胺保护心肌的机制

右丙亚胺（dexrazoxane，DZR）是消旋雷佐生的d2异构体（2-二氧丙嗪复合物），一种真核DNA拓扑异构酶Ⅱ的抑制剂，也是螯合剂乙二胺四乙酸（EDTA）的亲脂性环状衍生物，容易穿透细胞膜并在细胞内发生酶催化和非酶催化水解反应，水解形成3种乙二胺四乙酸类似物，其与一些中间体具有铁螯合作用，可以与游离态铁离子螯合，减少Fe3+-蒽环类螯合物诱导的自由基产生，进而抑制蒽环类药物的心脏毒性［9］。另外，有研究显示右丙亚胺能减少氧自由基的产生，降低脂质过氧化产物含量，但并不能提高体内清除自由基的酶水平，提示右丙亚胺保护心肌的机理可能并非通过提高清除自由基的酶的活性实现［10］。而另一项研究证实右丙亚胺在无铁无酶的情况下，本身就具有清除自由基（超氧阴离子自由基、羟基自由基等）和抗氧化的作用［11］。

1.2 右丙亚胺的临床应用评价

研究表明右丙亚胺可以有效预防儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患者及其他儿童癌症患者使用阿霉素所致的心肌损伤［12］。数个多中心、随机对照的临床研究结果均显示右丙亚胺对接受蒽环类药物化疗的乳腺癌患者具有显著的心脏保护作用［13-14］。在治疗国人乳腺癌、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤时，对由阿霉素、表阿霉素引起的心脏毒性的保护作用也得到证实［15-16］。

1.3 右丙亚胺的用药时机选择

由于蒽环类药物诱导的心脏毒性呈计量依赖性［6］，当药物累计剂量达到300 mg/m2时，充血性心力衰竭的风险大幅增加，有证据表明若右丙亚胺一开始与FAC方案并用，有可能影响其抗肿瘤效果，因此2008年版美国临床肿瘤实践指南最终推荐在累计剂量超过300 mg/m2时给予右丙亚胺［17］。近年新的研究表明低剂量蒽环类药物也引起心脏损伤。在使用蒽环类药物尚未达到最大累积剂量时，亦可观察到相当比例的心脏损害，以阿霉素为例，在其累计剂量为50 mg/m2时，可观察到左心室收缩及舒张功能障碍的出现；当累计剂量达到300 mg/m2时，各种心脏事件的发生率达16%～60%，充血性心衰的发生率亦有2%［18］。甚至有研究表明蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有可能出现［5］。因此，在用药时机的选择上出现了是在累积剂量达300 mg/m2，还是在治疗第1次时就使用右丙亚胺的矛盾。近年来，大多数临床试验均采取在使用蒽环类药物起始时就开始使用右丙亚胺，并且取得了显著的心脏保护效果，故在开始使用蒽环类药物时即加入右丙亚胺，应该是合理的选择。我国制定的2013年版《蒽环类药物心脏毒性防治指南》［19］中强调指出，为了有效预防蒽环类药物导致的心脏毒性，应在第一次使用蒽环类药物前就联合使用右丙亚胺。

1.4 右丙亚胺的安全性

2007年Tebbi等［20］报道，儿童使用右丙亚胺联合蒽环类药物可能导致第二种恶性肿瘤，如急性髓性白血病、骨髓异常增生综合征的发生风险增加。随后的报道却对此研究持否定结果，有些患儿的基础疾病和化疗药物本身具有致癌性［21-22］。Barry等［22］对ALL患者接受化疗联合右丙亚胺的治疗后随访6.2年，分析认为右丙亚胺不会继发引起第二种恶性肿瘤。最新的一项研究也证实接受右丙亚胺治疗后与急性髓性白血病的继发性无关［23］。

右丙亚胺的不良反应包括血液学改变、口腔炎、恶心、呕吐、神经毒性、注射点局部疼痛、厌食、脱发、静脉炎、腹泻、发热等［24］。但这些也可能是化疗药物引起。一项Meta分析在研究化疗联合右丙亚胺的不良反应后发现，加用右丙亚胺除了常见的轻微血液学改变外，其他不良反应均差异无统计学意义［24］。但骨髓抑制患者加用右丙亚胺比不加右丙亚胺更多引起严重粒细胞减少、血小板减少，故严重的骨髓抑制者应该慎用右丙亚胺。

2 其他具有心脏毒性保护功能的药物

2.1 β-受体阻滞剂

卡维地洛（carvedilol）广泛应用于充血性心竭的治疗，是血管舒张性的非选择性β-受体阻滞剂，同时也是一种高效的抗氧化剂，其抗氧化活性约为α-生育酚的10倍。卡维地洛及其代谢物可抑制氧自由基的形成和脂质过氧化、清除氧自由基、减少内源性抗氧化剂的消耗，从而发挥心脏保护功能，而并非其β-受体阻滞剂功能［25］。临床试验显示，卡维地洛对应用蒽环类药物患者的心脏收缩舒张功能均有保护作用［26］。

奈必洛尔（nebivolol）目前应用于治疗高血压的β-受体阻滞剂。是目前唯一一种通过左型精氨酸/一氧化氮通路（L-arginine/nitric oxide pathway）而使血管温和舒张的药物。其可以显著降低由蒽环类药物引起的谷胱甘肽升高，促进肌酸激酶和肌钙蛋白的活化，并且比卡维地洛在改善心肌功能方面更为有效［27］。临床试验也显示，奈比洛尔对应用蒽环类药物患者的心肌有显著的保护作用［28］。

2.2 他汀类

他汀是目前使用最为广泛的调脂药物，对心血管疾病有显著的预防和治疗作用。最近，他汀类药物已经在动物和细胞实验中证实了其可以预防蒽环类药物引起的心肌毒性，可以通过抑制蒽环类药物氧化应激反应、细胞免疫反应、心肌细胞凋亡、细胞因子的分泌来减少心肌受到的损伤［29］。最近的一项临床试验也表明他汀类药物在使用蒽环类药物的癌症患者中显著降低了其发生急性心衰的风险［30］。

2.3 维生素类

维生素E有很强的抗氧化能力，在保护细胞和组织免受氧化损伤中发挥重要作用。对啮齿类动物的研究显示，口服维生素E既可以增加阿霉素的抗癌活性，又会降低其不良反应。维生素E可延长实验动物的生命周期，减少因化疗引起的体质量降低现象。此外，这种抗氧化剂能缓解阿霉素引起的急慢性心脏毒性，增加心脏抗氧化能力［31］。

维生素C是一种有效的水溶性抗氧化剂，其能缓解脂质过氧化作用，清除水溶性组分中的氧化自由基。动物研究对于维生素C能否提高阿霉素的抗癌活性存在一些争议，然而，多数观点是其不能增加抗癌活性。尽管如此，维生素C可延长实验动物的生存周期，降低阿霉素的不良反应［32］。

2.4 中药类

多种中药及其有效成分也能通过拮抗氧化应激而消除化疗药物的心脏毒性。目前的研究显示，川芎、黄芪、人参、刺五加、五味子等中药的活性成分川芎嗪、黄芪甲苷、刺五加叶皂苷、西红花酸、白藜芦醇、葡萄种子原花青素、γ-五味子素、人参皂苷Rh2等均可通过抗氧化途径拮抗阿霉素及多柔比星诱导的心肌损伤［33］。而最新的研究显示芪参益气滴丸、环维黄杨星D［34］、心脉隆注射液［35］等均在动物实验中显示其对阿霉素介导的心肌毒性的保护作用。而这些药物在临床中的应用效果还需进一步试验证据。

3 结语

其他的心脏保护剂，包括辅酶Q10、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、抗氧化剂以及其他的铁螯合剂等，或许同样具有一定的心脏保护效果，但是用于防治蒽环类药物所致心脏毒性尚需进一步研究。Meta分析显示辅酶Q10、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、VC和VE等对于蒽环类化疗无明显的心脏保护作用，仅右丙亚胺可使患者明显获益，心衰的发生率明显降低［24］。更多的新药也在积极研制中。右丙亚胺是目前公认的具有预防蒽环类药物引起心肌损伤的药物，联用或单用其他心肌保护类药物仍需更多的临床试验证据。蒽环类药物的心脏毒性是临床医生应该注意的问题，关注此类药物的研究进展可促使我们在治疗上采取更多合理的措施。

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（2014-06-10收稿）

（2014-07-18修回）

（本文编辑：邢颖）

Research progress on cardio-protective drug for preventing anthracycline cardiotoxicity

Jingkun QU,Jia ZHANG,Jing ZHANG,Jiansheng WANG

Jiansheng WANG;E-mail:wangjsh@mail.xjtu.edu.cn
The Second Department of Thoracic Surgery,The FirstAffiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University,Xi'an 710061,China This work was supported by The Scientific and Technological Planning Project of Sha'anxi Province(No.2014KW23-02)

Anthracyclines,which include doxorubicin,epirubicin,daunorubicin,and aclarubicin,are widely used chemotherapeutic agents for treating hematologic and solid tumors,such as acute leukemia,lymphoma,breast cancer,gastric cancer,soft tissue sarcomas,and ovarian cancer.Anthracyclines can be combined with other chemotherapeutics and molecular targeted drugs for cancer treatment.The combination of anthracyclines with other chemotherapeutic drugs is usually the standard of first-line treatment.Anthracyclines are efficacious and potent agents with broad antitumor effects.However,these drugs may cause adverse reactions,such as hair loss,myelotoxicity,and cardiotoxicity.Hematopoietic stimulating factors,such as granulocyte colony-stimulating factor,erythropoietin, and thrombopoietin,can be used to control myelotoxicity.However,cardiotoxicity is the most serious anthracycline side effect.Clinical study results and practical observations indicate that the anthracycline cardiotoxicity is usually progressive and irreversible,especially after the first use of the drug,which may particularly cause heart damage.Therefore,the early detection and prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity are important and have already gained considerable attention in clinical applications.Relevant experts from the China Society of Clinical Oncology and Hematology Branch of the Chinese Medical Association prepared the guidelines for the prevention and cure of anthracycline-induced cardiotoxicity in 2013.The authors reviewed the effective drugs currently used to prevent and cure anthracycline cardiotoxicity.

anthracyclines,drug toxicity,cardioprotection

10.3969/j.issn.1000-8179.20140896

西安交通大学第一附属医院胸外二科（西安市710061）

*本文课题受陕西省科学技术研究发展计划项目（编号：2014KW23-02）资助

王健生 wangjsh@mail.xjtu.edu.cn

曲敬琨 专业方向为蒽环类药物的心脏毒性。

E-mail：qujingkun1990@qq.com