化疗后再使用EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究

夏国豪 曾 赟 方 瑛 于韶荣 王 丽 史美祺 孙蔚莉 黄新恩 陈 嘉 冯继锋

化疗后再使用EGFR-TKI治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究

夏国豪 曾 赟 方 瑛 于韶荣 王 丽 史美祺 孙蔚莉 黄新恩 陈 嘉 冯继锋

目的：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）虽疗效显著，且安全性好，但最终都会发生耐药。EGFR-TKI耐药机制复杂，应对困难，本研究旨在探讨EGFR-TKI治疗晚期NSCLC获得性耐药的患者，化疗后再次应用EGFR-TKI的疗效。方法：前瞻性对EGFR-TKI治疗晚期NSCLC长期获益后获得性耐药的27例患者，先化疗，后再次应用EGFR-TKI治疗，吉非替尼250 mg qd或厄洛替尼150 mg qd至疾病进展；依据RECIST标准评价疗效，比较再使用原EGFR-TKI与另一种EGFR-TKI的疗效。结果：27例患者全为晚期肺腺癌，完全缓解（CR）为1例（3.7%）、部分缓解（PR）为8例（29.6%）、稳定（SD）为14例（51.9%）、进展（PD）为4例（14.8%），有效率（RR）为33.3%，疾病控制率（DCR）为85.2%（95%CI为62～94），mPFS为6个月。13例再用原EGFR-TKI（同药组）CR为1例（7.6%），PR为2例（15.4%）、SD为8例（61.5%），RR为23%，PD为2例（15.4%），DCR为86.4%，其mPFS为5个月；14例再用另一种EGFR-TKI（换药组）CR为0例，PR为6例（42.8%），SD为6例（42.8%），进展为2例（14.3%），RR为42.8%，其mPFS为9.5个月，DCR为85.7%，两组DCR比较无显著性差异（P＞0.05），两组的mPFS比较有显著性差异（P＜0.05）；mPFS换药组明显长于同药组。结论：EGFR-TKI治疗晚期NSCLC长期获益后获得性耐药的患者，先化疗、后再次应用EGFR-TKI，大部分患者仍能取得一定疗效。

非小细胞肺癌 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 厄洛替尼 吉非替尼 化疗 获得性耐药

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）已经成为晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）不可或缺的治疗方法，EGFR-TKI初始治疗有效的患者，无一例外均会耐药导致治疗失败，对此目前尚无标准的治疗方案，在治疗过程中再次使用EGFR-TKI是目前关注的热点。本研究对2010年9月至2014年2月EGFR-TKI进行了治疗晚期NSCLC获得性耐药后，经过化疗再次应用EGFR-TKI进行疗效研究。

1 材料与方法

1.1 一般临床资料

1.1.1 病例入选标准 1）患者年龄≥18岁。2）预期寿命至少为12周。3）东部肿瘤学协作小组（ECOG）体能状况评分为0～2。4）组织病理学或细胞学确诊的Ⅳ期非小细胞肺癌。5）初始使用EGFR-TKI≥6个月后耐药，并经过2～4个周期的化疗。6）入组时EGFR-TKI初始使用停药≥3个月。7）至少存在1个可测量的瘤体。定义为根据RESIST 1.1标准，至少在一个维度上可被磁共振成像（MRI）或计算机体层摄像术（CT）扫描记录为≥10 mm。8）签署符合ICH-GCP指南的知情同意书。

1.1.2 EGFR基因检测 27例患者均进行了EGFR基因突变检测分析。肿瘤标本来源包括：手术标本、活检标本及穿刺标本。基因突变的检测方法为直接测序法及ARMS法，检测均于再次使用EGFR-TKI前进行。

1.1.3 样本量的确定 用Simon's two-stage MiniMax估计样本量大小，假设DCR的目标活性水平30%为P1，最小80%的效能，允许10%的随访缺失率，计划23例患者入组，试验第一阶段最低的事件发生数为1，即进入第二阶段的临界值r=1，拒绝无效假设要求整个试验事件发生数至少为5，即临界值r=5。

1.1.4 诊断标准 肺癌的组织病理学诊断采用2004年WHO公布的“肺及胸膜肿瘤组织学分类修订方案”，肺癌的分期采用2009年国际抗癌联盟（UICC）和国际肺癌研究会（IASLC）公布的第7版肺癌国际分期。获得性耐药是指患者接受EGFR-TKI治疗至少1个月，临床获益CR+PR/超过6个月的SD后出现疾病进展。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 患者接受化疗，方案包括培美曲塞、吉西他滨、白蛋白紫杉醇、多西紫杉醇加或不加铂类（顺铂、卡铂、奈达铂），化疗失败或不能耐受后，再次应用EGFR-TKI治疗。初始使用EGFR-TKI的时间≥12个月者再用同一TKI治疗，≥6个月者换另一种EGFR-TKI再治疗；吉非替尼（美国阿斯利康公司）的用法均为250 mg/日或厄洛替尼（上海罗氏公司）用法为150 mg/日至疾病进展。

1.2.2 评价指标 疗效评价依据RECIST标准评价疗效，服药第1个月评估疗效，此后每2个月进行一次评估疗效。安全性评价每2周评价1次安全性，不良事件的评估按照NCI-CTC3.0标准分为0～Ⅳ度，并计算发生率。

1.2.3 终点指标 疾病控制率DCR%：缓解病例数+稳定病例数（CR+PR+SD）/可评价病例数。无进展生存期PFS：定义是从入组之日起到首次观察到疾病进展（以影像学为准）之间的时间（月），如果在疾病进展前因其他原因死亡的患者，则计算从入组之日起到死亡的时间（月）。安全性指标不良事件的程度和发生率。

1.3 统计学分析

采用SPSS软件讲行统计分析，DCR及RR的比较用直接计算概率法（Fisher's精确概率法），用Log rank检验比较生存（PFS），以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 EGFR基因检测

27例经病理学确诊为晚期（Ⅳ期）或术后复发转移的EGFR-TKI治疗≥6个月耐药的NSCLC患者，化疗后再次使用EGFR-TKI治疗。

2.2 患者基线特征

全组患者年龄45～79岁，中位年龄为68岁。临床病理特征包括性别、年龄、细胞类型、吸烟状况、基因突变、影像学资料（表1）。不吸烟定义为一生中吸烟数少于100支。

2.3 初始EGFR-TKI的疗效

CR为1例，PR为15例，SD为11例，中位无进展生存（mPFS）为19个月，同药组为20（15～36）个月，换药组为11（6～36）个月，4例（14.8%）患者EGFR-TKI作为一线治疗，其余为二线及二线以上治疗。

2.4 EGFR-TKI耐药后化疗疗效

培美曲塞+顺铂4例，吉西他滨+顺铂2例，白蛋白紫杉醇+顺铂2例，培美曲塞+卡铂3例，吉西他滨+卡铂1例，培美曲塞+奈达铂3例，白蛋白紫杉醇+卡铂2例，单药吉西他滨1例，多西紫杉醇2例，培美曲塞3例，白蛋白紫杉醇3例，中位化疗周期数为3个，疗效完全缓解（CR）为1例（3.7%），部分缓解（PR）为4例（14.8%），稳定（SD）为10例（37%），进展（PD）为12例（44.4%），疾病控制率（DCR）为55.5%，中位无进展生存（mPFS）4个月。

表1 27例NSCLC患者基线特征及以往治疗情况Table 1 Demographic characteristics and summary of prior therapy for NSCLC

2.5 再次应用EGFR-TKI的疗效

13例再用同一种EGFR-TKI（同药组中9例用吉非替尼、4例用厄洛替尼），14例再用另一种EGFR-TKI（换药组中吉非替尼换厄洛替尼10例、吉非替尼换埃克替尼2例、厄洛替尼换吉非替尼1例）。总疗效：完全缓解（CR）为1例（3.7%），部分缓解（PR）为8例（29.6%），稳定（SD）为14例（51.9%），进展（PD）为4例（14.8%），有效率RR为33.3%，疾病控制率DCR为85.2%（95%CI为62～94），再使用EGFR-TKI的mPFS为6个月，同药组CR为1例（7.6%），PR为2例（15.4%），SD为8例（61.5%），RR为23%，PD为2例（15.4%），DCR为84.6%，mPFS 5个月，换药组CR为0，PR为6例（42.8%），SD为6例（42.8%），进展为2例（14.3%），RR为42.8%），mPFS为9.5个月，DCR为85.7%，两组DCR用精确概率法计算无显著性差异（P＞0.05），两组的PFS有显著性差异（Log rank检验）（P＜0.05）；再使用的PFS换药组明显长于同药组，再使用的PFS占初始使用的mPFS的百分比，同药组为25%（5/20），换药组为86%（9.5/11），同一种TKI再使用的PFS远远小于初始使用的PFS，42.8%（6/14）换用另一种EGFR-TKI的PFS远远超过初始使用的PFS。

2.6 EGFR基因状态与疗效分析

27例患者中23例作EGFR基因检测，19例突变型，1例野生型，3例不明。19例EGFR基因突变中11例Exon 19突变，7例Exon 21，1例Exon 19 and Exon21同时突变。突变患者再次应用EGFR-TKI的疗效：CR为1例（5.26%），PR为5例（26.3%），SD为13例（68.4%），DCR为100%。1例野生型患者再次应用EGFR-TKI的疗效为PD。

2.7 初始EGFR-TKI疗效对再次应用EGFR-TKI的疗效的影响

初始EGFR-TKI疗效患者CR为1例，再次应用EGFR-TKI的疗效为CR；初始EGFR-TKI疗效为PR的15例患者中，再次应用EGFR-TKI的疗效PR为5例，SD为8例，PD为2例，RR为33.3%，DCR为86.7%；初始EGFR-TKI疗效SD为11例患者中，再次应用EGFR-TKI的疗效PR为3例，SD为6例，PD为2例，RR为18.2%，DCR为81.8%。初始EGFR-TKI疗效为PR和SD的患者，用精确概率法计算，再使用EGFR-TKI的DCR及RR均无显著性差异（P＞0.05）。说明初始疗效为PR和SD的患者再次使用的疗效一样。

初始使用EGFR-TKI的mPFS为19个月，同药组为20个月，换药组为11个月两组差异有显著性（P＜0.05），说明初始使用EGFR-TKI的mPFS同药组明显比换药组长；再使用EGFR-TKI的mPFS为6个月，同药组为5个月，换药组为9.5个月两组差异有显著性（P＜0.05），说明再使用EGFR-TKI的mPFS换药组明显比同药组长。而且再使用同一种EGFR-TKI的PFS远远小于初始使用的PFS，42.8%（6/14）换用另一种EGFR-TKI的PFS远远超过初始使用的PFS，再使用的mPFS占初始使用的mPFS的百分比，同药组为25%（5/20），换药组为86%（9.5/11）（图1～4）。两次应用EGFR-TKI的间隔时间在4～15个月，中位时间7个月。

图1 EGFR-TKI初始使用与再次使用的无疾病进展生存比较Figure 1 Comparison of EGFR-TKI initial treatment and retreatment in progression-free survival

图2 同药组EGFR-TKI初始使用与再次使用的无疾病进展生存比较Figure 2 Comparison of the same drug group's EGFR-TKI initial treatment and retreatment in progression-free survival

图3 换药组EGFR-TKI初始使用与再次使用的无疾病进展生存比较Figure 3 Comparison of the different drug group's EGFR-TKI initial treatment and retreatment in progression-free survival

图4 EGFR-TKI再次使用的无疾病进展生存同药组（PFSs2）与换药组（PFSa2）比较Figure 4 Comparison of EGFR-TKI retreatment in the disease-free survival with the same drug group（PFSs2）and the different drug group（PFSa2）

2.8 不良反应

最常见的不良反应为1或2级皮疹，发生率为26%，2例患者发生2级皮疹。其次是1或2级腹泻，3例患者发生2级腹泻，对症处理后均缓解。

3 讨论

EGFR-TKI治疗晚期NSCLC获益的患者，无一例外均会耐药，对此部分患者，目前尚无标准的治疗方案。目前已有多项回顾性和一项前瞻性的小样本的研究报道EGFR-TKI治疗晚期NSCLC获得性耐药一段时间后再使用EGFR-TKI仍能取得一定的疗效，疾病控制率为8.7%～75%，中位PFS为1.7～6个月［1-4］，疗效差异极大，结果不稳定。本研究前瞻性对EGFR-TKI获益≥6个月的NSCLC患者获得性耐药后，先化疗，后再使用EGFR-TKI治疗，有相当一部分患者可获得疾病控制，有效率RR为33.3%，疾病控制率DCR为85.2%，mPFS为6个月，疗效好于以往类似研究的结果［5-6］，Saito等［5］对吉非替尼治疗6个月以上的21例肺癌患者，耐药后立即换用厄洛替尼，2例PR，有效率为9%，6例（29%）SD，DCR为38%，低于本研究结果，与本研究的差别在于其再使用EGFR-TKI前未化疗。Oh等［6］前瞻性研究了23例吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌耐药后，先化疗，后再使用吉非替尼治疗，PR和DCR分别为21.7%（5例）和65.2%（15例）。本研究中有13例再使用同一种EGFR-TKI，14例再使用另一种EGFR-TKI，再使用的PFS换药组明显长于同药组，再使用的mPFS占初始使用mPFS的百分比分别为同药组为25%（5/20），换药组为86%（9.5/11），同一种TKI再使用的PFS远远小于初始使用的PFS，42.8%（6/14）换用另一种EGFR-TKI的PFS远远超过初始使用的PFS，说明再使用EGFR-TKI时换一种EGFR-TKI疗效比再使用同一种EGFR-TKI疗效好。

本研究初始使用EGFR-TKI疗效为PR和SD的患者再次使用的疗效一样，与既往报道的结果不一致［7］。

EGFR-TKI再使用在晚期NSCLC患者长期生存（3～5年）中发挥非常重要的作用，EGFR-TKI的再使用能明显延长晚期NSCLC患者的生存。

再使用EGFR-TKI获益的机制可能为：1）肿瘤细胞的异质性，即使出现耐药细胞，但是仍有一部分肿瘤细胞存在原有的敏感突变，仍有依赖EGFR通路的克隆［8］。2）治疗的再选择性作用，使得肿瘤细胞的异质性变得更明显，敏感的癌细胞被药物（如EGFR-TKI）杀灭后，耐药的癌细胞在治疗中“被选择”出来，此时用作用机制完全不一样的药（如化疗）可能会把“被选择”出来的癌细胞杀灭［9］，而这种药物（如化疗）又发挥了“治疗的再选择性作用”，用原有的药物（原TKI）可再度发挥治疗作用。3）有研究显示化疗后EGFR基因突变状态发生了变化，总的趋势为突变比例下降，30%由阴性转变成阳性或由阳性转变成阴性。4）药物的假日现象，药物使用时间过长，剂量过大，不良反应大，停药一段时间后，用较小剂量同样的药就能达到治疗效果，恢复药物敏感性。一项研究发现，具有EGFR L858R突变的肿瘤细胞经EGFR-TKI出现T790MPIK3A耐药突变后，停止EGFR-TKI一段时间后，耐药突变消失［10］。且停用EGFR-TKI时间越长，耐药消失的可能性越大。5）细胞毒药物耐药与EGFR通路激活有相关性，而EGFR通路激活可能增加EGFR-TKI的敏感性［11］，某些细胞毒药物可以通过增加EGFR磷酸化水平使肺癌细胞重新获得对吉非替尼的敏感性［12］，两次吉非替尼治疗间的化疗有可能降低吉非替尼耐药的肿瘤细胞比例。6）厄洛替尼对于吉非替尼非优势人群亦有效［13］，厄洛替尼的血药浓度明显高于吉非替尼，或者厄洛替尼半数最大抑制浓度（IC50）远低于吉非替尼的IC50［14］，故吉非替尼耐药后再用厄洛替尼可能有效。

本研究表明再次使用EGFR-TKI时换一种EGFR-TKI疗效比再使用同一种EGFR-TKI疗效好，但Chuanhao等［15］回顾性的研究表明再使用的EGFR-TKI为同一种与换一种疗效一样好。

总之，EGFR-TKI长期获益（≥6个月）晚期NSCLC获得性耐药的患者，先化疗，后再次使用EGFR-TKI治疗，两次使用TKI间隔时间≥3个月，有相当一部分患者可再次获得疾病控制，初次TKI获益6～12个月的患者耐药后换用另一种EGFR-TKI疗效可能更好。

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14 Tang C,Li X,Guo W,et al.How to make the Choice in the Retreatment of EGFR-TKI for Advanced NSCLC PatientsWho Benefited from Prior Gefitinib Therapy：the Original Drug or Switching to A Second EGFR-TKI[J]?Chin J Lung Cancer,2013, 16(7)：345-352.

15 Tang C,Li X,Guo W,et al.How to Make the choice in the retreatment of EGFR-TKI for advanced NSCLC patients who benefited from prior gefitinib therapy：the original drug or switching to a second EGFR-TKI[J]?zhongguo FeiAi za zhi,2013,16(7)：345-352.

（2014-07-23收稿）

（2014-10-14修回）

（本文编辑：杨红欣）

Effect of EGFR-TKI retreatment following chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer patients who underwent EGFR-TKI

Guohao XIA,Yvn ZENG,Ying FANG,Shaorong YU,Li WANG,Meiqi SHI,Weili SUN,Xinen HUANG,Jia CHEN,Jifeng FENG

Meiqi SHI;E-mail:13809029766@163.com
Department of Medical Oncology,Jiangsu Cancer Hospital,Nangjing 210009,China

Objective:Non-small-cell lung cancer(NSCLC)patients with epidermal growth factor receptor(EGFR)-activating mutations have higher response rate and more prolonged survival following treatment with single-agent EGFR tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI)compared with patients with wild-type EGFR.However,all patients treated with reversible inhibitors develop acquired resistance over time.The mechanisms of resistance are complicated.The lack of established therapeutic options for patients after a failed EGFR-TKI treatment poses a great challenge to physicians in managing this group of lung cancer patients.This study evaluates the influence of EGFR-TKI retreatment following chemotherapy after failure of initial EGFR-TKI within at least six months on NSCLC patients.Methods:The data of 27 patients who experienced treatment failure from their initial use of EGFR-TKI within at least 6 months were analyzed.After chemotherapy,the patients were retreated with EGFR-TKI(gefitinib 250 mg qd or erlotinib 150 mg qd),and the tumor progression was observed.The patients were assessed for adverse events and response to therapy.Targeted tumor lesions were assessed with CT scan.Results:Of the 27 patients who

EGFR-TKI retreatment,1(3.7%)patient was observed in complete response(CR),8(29.6%)patients in partial response(PR),14(51.9%)patients in stable disease(SD),and 4(14.8%)patients in progressive disease(PD).The disease control rate(DCR)was 85.2%(95%CI=62%-94%).The median progression-free survival(mPFS)was 6 months(95%CI=1-29).Of the 13 patients who received the same EGFR-TKI,1 patient in CR,3 patients in PR,8 patients in SD, and 2 patients in PD were observed.The DCR was 84.6%,and the mPFS was 5 months.Of the 14 patients who received another EGFR-TKI,0 patient in CR,6 patients in PR,6 patients in SD,and 2 patients in PD were observed.The DCR was 85.7%,and the mPFS was 9.5 months.Significant difference was found between the 2 groups in progression-free survival but not in response rate or disease control rate.Conclusion:Retreatment of EGFR-TKIs can be considered an option after failure of chemotherapy for patients who werepreviously controlled by EGFR-TKI treatment.

non-small-cell lung cancer,epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,erlotinib,gefitinib,chemotherapy, acquired resistance

10.3969/j.issn.1000-8179.20141231

江苏省肿瘤医院肿瘤内科（南京市210009）

史美琪 13809029766@163.com

夏国豪 专业方向为肺癌临床诊治及基础研究。

E-mail：13913976000@163.com