新药时代多发性骨髓瘤的治疗目标*

侯健 刘肸

新药时代多发性骨髓瘤的治疗目标*

侯健 刘肸

侯健 教授，主任医师，博士生导师。现任第二军医大学长征医院血液内科、全军骨髓瘤与淋巴瘤中心主任，国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员、中国医师协会血液分会常委、中国实验血液学会委员、中华医学会血液学分会委员、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委、中国免疫学会血液免疫分会常委、上海医学会血液分会候任主委、《中国内科年鉴》专业主编以及《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》等十余种期刊编委。擅长血液系统肿瘤尤其是多发性骨髓瘤的诊断与治疗。发表论文200余篇，作为第一完成人在多发性骨髓瘤诊治领域的研究成果获上海市科技成果一等奖1项（2010年）、二等奖4项（2004～2009年），并获得上海市卫生系统银蛇奖（1999年）、上海市“百名跨世纪优秀学科带头人”（1998年）、“曙光学者”（2001年）、“科技启明星”（1996年）、“优秀学科带头人”（2011年）、“科技领军人才”（2011年）以及卫生部“吴阶平医学研究奖”（2011年）等荣誉。

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的治疗已经进入新型靶向药物时代。在新药时代，MM的治疗有效率和患者的生存期均获得明显提升，但仍然不能治愈。如何确定目前MM患者治疗目标自然成为血液学工作者共同关注的话题。研究显示，患者的长期生存与能否获得高质量的缓解密切相关。完全缓解、严格的完全缓解、分子水平缓解、免疫表型缓解以及PET-CT等不同水平的缓解正在成为人们努力探索的治疗目标。但在临床实践中，还应注意疗效与毒副反应的平衡，不能一味追求缓解深度。

多发性骨髓瘤 新型靶向药物 生存期 缓解 毒副作用

Department of Hematology,Changzheng Hospital,Second Military Medical University of PLA,Myeloma and Lymphoma Dis

ease Center of PLA,Shanghai 200003,China.

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81172248),the Shanghai Municipal Science

and Technology Commission Yangtze River Scientific Research Subject(No.12495810500),and the Shanghai City Science and

Technology Leading Talent Fund.

多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性克隆增殖性疾病，以骨髓中浆细胞恶性增殖、血和/或尿中出现单克隆免疫球蛋白（M蛋白）并引起相关器官或组织损害为主要表现。MM约占血液系统恶性肿瘤的10%，是血液系统第二常见肿瘤，目前为止尚不能治愈。传统药物治疗时代，仅5%左右的多发性骨髓瘤（MM）患者获得完全缓解（CR），MM的治疗目标就是缓解病情，减少患者痛苦，尽可能延长患者寿命。随着造血干细胞移植术和新型靶向药物的应用，MM的治疗有效率获得了极大的提高，CR率达30%～50%，MM患者生存时间明显延长，但仍不能彻底治愈［1-3］。在这样的背景下，广大血液学工作者都在认真思考新药时代MM的治疗目标应该如何定位。

1 目前公认的治疗目标

MM在目前仍然为一种不能治愈的疾病。因此，人们只得退而求其次，尽量延长患者的生存期，并提高患者的生活质量。但是，患者生存期是否得到延长，往往需要很长时间的观察才能得出结论。越来越多的研究表明，治疗反应深度与患者预后密切相关。因此，治疗反应深度自然成为判断患者预后的替代目标。

1.1 CR作为治疗目标

MM患者CR的判断标准是血清、尿液免疫固定电泳检测M蛋白转为阴性，及骨髓中浆细胞比例低于5%。

Harousseau等［4］分析了IFM 99临床试验中802例患者疗效与预后的关系，发现获得CR及VGPR的患者5年OS优于获得PR及以下疗效者（74%vs.61%，P=0.001 7）；西班牙GEM和PETHEMA的研究发现相似的结果［5］，其研究了344例1989～1998年间行ASCT治疗的患者，中位随访长达12.5年，发现CR患者的12年PFS和OS均优于接近CR（nCR）患者、VGPR患者、PR患者以及治疗无反应的患者。而nCR和VGPR患者的PFS（P=0.9）和OS（P=0.2）无显著性差异。CR、nCR、VGPR、PR和治疗无反应的患者的中位PFS分别为47、30、27、23个月和4个月，OS分别为91、56、55、43个月和6个月。CR、PR～nCR和治疗无反应患者的PFS和OS具有统计学差异（P=0.000 01）。随访17.5年，CR患者的OS为35%，而nCR、VGPR以及PR患者OS为11%。Gay等［6］对1 175例不适合移植的老年MM患者的研究发现，获得CR的患者3年PFS和OS优于获得VGPR的患者以及仅获得PR的患者。

可见，无论采用传统化疗、ASCT或新药治疗，MM患者获得CR或至少达到VGPR的治疗反应与PFS和OS相关［4，7-8］，CR是目前MM的治疗目标。

1.2 深度缓解作为目标

新药时代，MM患者CR率较前大大提高，但CR仅能反映肿瘤负荷一定程度的消减，而并非完全清除瘤细胞克隆，因此追求更高质量的CR应该成为MM治疗的目标。

符合CR标准且血清游离轻链比值正常和免疫组化证实骨髓无克隆性浆细胞存在被定义为严格CR（sCR）［9］，而流式细胞学方法和RT-PCR技术能够更敏感地检测MM患者微小残留病灶（MRD）［10］。

Paiva等［11］比较了各种缓解深度与MM预后的关系，含新药方案治疗的102例MM患者中，CR、sCR以及免疫表型CR患者分别占43%、30%和30%，其3年PFS和肿瘤进展时间（TTP）均优于PR患者（PFS分别为90%、69%、60%和35%，P＜0.001；TTP分别为96%、71%、68%和37%，P＜0.001）。sCR和CR患者无显著的生存差异（3年PFS：69%对64%，P=0.4）。免疫表型缓解的sCR患者3年PFS较免疫表型仍为阳性的sCR患者具有较长的PFS（中位PFS：未达到vs.35个月，P=0.02）。而获得免疫表型缓解的患者较CR或sCR患者具有较长时间的PFS和TTP，说明更深程度的缓解使MM患者的生存受益。

西班牙小组应用多参数流式细胞学（MPF）检测MM患者MRD的研究发现，ASCT术后100天MRD检测阴性的患者PFS和OS优于MRD阳性患者（中位PFS：71个月vs.37个月，P＜0.001；中位OS：至研究终止日未观察到 vs.89个月，P=0.002）［12］。

GEM2000、GEM05MENOS65和GEM05MAS65的临床研究［13］利用多参数流式细胞学和等位基因特异的RT-PCR（ASO-RT-PCR）技术，检测了共170例MM患者MRD，结果发现残留骨髓瘤细胞少于4～10（即免疫表型和分子水平CR）的患者PFS长于免疫表型和分子水平未完全缓解的患者（未达到 vs.31个月，P=0.002），但OS却无显著性差异。而对其中62例获得CR的患者MRD分析发现，残留骨髓瘤细胞＜4～10的患者比残留骨髓瘤细胞＞4～10的患者具有较长PFS（PCR：49个月vs.26个月，P=0.001；MPF：45个月 vs.25个月，P=0.001）和OS（PCR：未达到vs.60个月，P=0.008；MPF：72个月 vs.45个月，P=0.014）［13］。

SCT术后，应用含新药方案巩固治疗可提高治疗反应深度、延长患者生存期［14］。Ladetto等［14］研究了39例行ASCT术后接受4个疗程VTD（硼替佐米、沙利度胺和地塞米松）巩固治疗的方案，发现患者CR率由ASCT术前的15%升为49%，分子水平CR由移植前的3%升为18%，中位随访时间为42个月，至研究终点，获得分子水平CR的患者均无复发。同样，在MRC-IX研究中［15］，应用MFC检测MRD发现，ASCT术后100天MRD阴性的患者具有明显的生存优势。而且还发现，28%的移植后MRD阳性MM患者接受沙利度胺维持治疗后MRD转阴性，说明对于部分患者，沙利度胺维持治疗能够清除MRD［15］。

由以上临床研究结果可知，治疗反应深度是多发性骨髓瘤长期疗效的重要预测因素，MM患者MRD与预后密切相关，MRD阴性应是新药时代追求的治疗目标。

1.3 PET完全缓解作为目标

与白血病相比，MM具有骨髓不均一侵犯和髓外侵犯的特点，这使骨髓检查的结果具有一定的局限性，血液和尿液的化验以及骨髓检查结果并不能精确的反应患者整体状况，PET-CT则能更好反映全身缓解状况，也被证实与预后相关。

在Bartel等［16］的研究中，入组303例初诊MM患者接受“全程治疗3方案”（Total Therapy 3），自体造血干细胞移植术前两个疗程化疗达PET-CR的患者，行自体造血干细胞移植后30个月的OS率和EFS率高于未达PET-CR患者（OS：92%vs.71%，P=0.002；EFS：89% vs.63%，P=0.003）。Zamagni等［17］研究发现与Bartel等研究相似的结果：自体造血干细胞移植术后3个月持续PET-CR患者4年无进展生存率和总体生存率明显高于PET持续阳性患者（PFS：47%vs.32%，P=0.017；OS：79%vs.66%，P=0.018 4）。可见，PET-CR亦应是MM的治疗目标。

1.4 持续缓解时间作为目标

Barlogie等［18］对接受全程治疗方案2（TT2）患者的研究显示，患者取得CR是进一步获得长期生存的关键步骤，但并非足够，特别是对高危患者，尽管高危患者同样可获得高CR率，但易短期内复发并耐药。只有持续CR超过3年的患者OS明显优于未获得CR以及获得CR后3年内复发/进展的患者。前述西班牙GEM和PETHEMA研究中发现，PFS和OS平台期出现在11年后，随访至17.5年，35%的CR组患者和11%的PR～nCR组患者仍生存，这些患者超过11年仍维持CR，则可能达到“临床治愈”［5］。因此，疾病长期缓解、乃至治愈和患者长期生存是我们追求的最高目标。

2 其他治疗目标

不同治疗阶段有不同的目标，如诱导化疗阶段，以尽快降低肿瘤负荷并达到CR作为目标；巩固和维持治疗阶段，以MRD转阴和长期持续缓解作为目标。但是，目前在应用新药和进行造血干细胞移植术的情况下，仍有大部分MM患者仍达不到CR，这是治疗的难题，治疗目的应是达到最大化疗效后长期维持病情稳定。

临床治疗的目的都是为了改善患者生存质量、能够长期生存。治疗过程中，也应针对骨痛、贫血、肾功能损害以及化疗药物不良反应等方面，应给予相应治疗，有时还需一定的心理疏导，提高患者生活质量和生存信心。

3 各种治疗目标的比较

如上所述，CR仅反映肿瘤负荷一定程度的消减，而并非完全清除瘤细胞克隆。利用如MPF、PCR等技术监测MRD，虽然更科学和灵敏，但要求技术条件高，如MPF需要多参数流式细胞技术，成本较高、不易普及。分子生物学检测需要多种引物设计、技术复杂、容易出现假阳性结果等，而且MRD阴性仍不能代表体内无病灶。由于MM具有骨髓不均一受累和髓外侵犯的特点，血液、尿液和骨髓检查的结果具有一定的局限性，PET-CT能更好反映全身疾病状况，检测全身缓解程度，尤其能监测髓外病灶的活性。但费用较高，目前仍未普及。

4 讨论

经过多年的临床实践和科学研究，血液学工作者已经达成共识：总体而言，MM患者的治疗反应深度或缓解质量与其长期的生存密切相关。正是基于这种理念，国际骨髓瘤工作组最近提出了要达到MRD为零（MRD Zero）的MM治疗目标。但实际工作中，应充分考虑MM的异质性，并充分权衡疗效与毒副作用的风险。对于一些高危、侵袭性患者，在可耐受的情况下，使用联合新药的诱导方案，尽快降低肿瘤负荷，对于适合移植的MM患者，适时行造血干细胞移植，视病情予维持治疗，从而以获得更深的缓解程度，甚至清除MRD，达到免疫表型CR和分子水平CR等，延长持续缓解时间，获得长期无病生存，从而达到“临床治愈”。对一些低危、惰性的多发性骨髓瘤，化疗药物并不敏感，达不到CR甚至PR，但由于疾病进展缓慢，患者可能带瘤长期生存，如以CR为目的，可能适得其反。而对一些高危、高龄以及合并症较多的MM患者，以CR为目的的化疗可能有较高的治疗相关死亡率。为了一味追求CR或更深程度治疗反应，长期应用沙利度胺、来那度胺或硼替佐米等新药，不仅增加医疗负担，也会增加药物毒副作用，影响患者生存质量。

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（2014-05-05收稿）

（2014-06-02修回）

（本文编辑：郑莉）

Goals for the treatment of multiple myeloma in the era of novel agents

Jian HOU,Xi LIU
Correspondence to:Jian HOU;E-mail:houjian@medmail.com.cn

The treatment of multiple myeloma has become possible in the era of novel agents.Novel agents have dramatically improved the response rates of multiple myeloma(MM)and have extended the survival of patients even if MM remains an incurable disease.Determining the treatment goals of MM has become a major challenge for clinicians in the era of novel agents.Many results show the correlation between response depth and patients'survival.Complete remission(CR),stringent CR,phenotypic CR,and CRs at the molecular and PET-CT levels are being explored and becoming the goals of MM treatment.Doctors should balance efficacy with adverse effects in daily clinical practice to avoid the blind pursuit of a high and deep response rate.

multiple myeloma,novel agents,survival,remission,adverse effects

10.3969/j.issn.1000-8179.20140873

第二军医大学长征医院血液科，全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心（上海市200003）

*本文课题受国家自然基金项目（编号：81172248）、上海市科委长三角科技攻关课题项目（编号：12495810500）和上海市科技领军人才基金资助资助

侯健 houjian@medmail.com.cn