益肺通络方联合西药化疗对耐多药肺结核的多中心临床中期疗效观察

封文军，刘艳科，何 芳，刘超群，叶治忠，符志军，陈晓红，陈 欣，雷建平，李春香，许宇霞，周 菁

（1.长沙市中心医院，湖南 长沙 410004；2.厦门市第一医院，福建 厦门 361002；3.武汉市结核病防治所，湖北 武汉 430030；

4.福建省福州肺科医院，福建 福州 350008；5.衡阳市第三人民医院，湖南 衡阳 410008；6.江西省胸科医院，江西 南昌 330006）

益肺通络方联合西药化疗对耐多药肺结核的多中心临床中期疗效观察

封文军1，刘艳科1，何 芳1，刘超群1，叶治忠2，符志军3，陈晓红4，陈 欣5，雷建平6，李春香1，许宇霞1，周 菁1

（1.长沙市中心医院，湖南 长沙 410004；2.厦门市第一医院，福建 厦门 361002；3.武汉市结核病防治所，湖北 武汉 430030；

4.福建省福州肺科医院，福建 福州 350008；5.衡阳市第三人民医院，湖南 衡阳 410008；6.江西省胸科医院，江西 南昌 330006）

目的 观察和评价益肺通络方联合西药化疗方案治疗耐多药肺结核的疗效。方法 将225例患者随机分为观察组124例采用益肺通络方联合西药化疗方案治疗，对照组101例采用单纯西药化疗方案治疗，观察两组治疗第3、6、9、12、15、18、21、24月的临床疗效及安全性。结果 疗程结束时，观察组痰菌阴转率、中医症候学指标及免疫功能改善均优于对照组，其中痰结核菌转阴率（3、6月）、中医症候学指标（3、6、9月）及免疫学指标CD4比值（6月）观察组与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论 益肺通络方联合西药化疗方案治疗耐多药肺结核可促进痰菌阴转、症状改善及提高患者免疫功能，临床有效且安全，为耐多药肺结核患者的治疗选择了新路径，具有临床推广应用前景。

耐多药肺结核；益肺通络方；西药化疗；临床研究

耐多药肺结核(MDR-TB)是指肺结核病人感染的结核杆菌，体外被证实至少同时对异烟肼、利福平两种抗结核药耐药[1]。WHO估计全球受多耐药结核菌感染的人数至少已达5 000万，至少2/3以上的结核病人有发生多耐药的危险，使抗结核治疗难以取得成效，也直接妨碍结核病控制规划的实施[2]。由于其可供选择的药物少且价格昂贵增加了治疗的难度和成本，已成为医疗卫生领域亟待解决的难题。本研究联合6家结核病专科医院，采取多中心、随机、对照、大样本研究方案，筛查 MDR-TB（肺痨 气阴两虚夹瘀型）患者实施统一的疗效评价标准，对225例MDR-TB患者进行临床疗效观察，观察组采用益肺通络方联合西药化疗，对照组以单纯西药化疗方案治疗。由于MDR-TB治疗疗程最短24个月，部分病例未完成疗程，可能对最终结果有一定的影响。目前中期研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

所选225例患者均为2009年6月-2012年4月长沙市中心医院、厦门市第一医院、江西省胸科医院、衡阳市第三人民医院、福建省福州肺科医院、武汉市结核病防治所的门诊及住院患者，将患者随机分为观察组和对照组。观察组124例，男性85例，女性 39例，年龄（37.7±12.9）岁，病程（5.1±4.2）年；对照组 101例，男性 71例，女性 30例，年龄（39.0±12.3）岁，病程（5.4±4.9）年。两组患者性别、年龄、病程等一般资料差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照WHO制定的MDR-TB诊断标准[3]。

1.2.2 中医诊断标准 气阴两虚夹瘀证诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]制定。气阴两虚证：主症：咳嗽、气短、乏力；次症：自汗、盗汗，纳食不振、咳血鲜红或淡红、面色无华（贫血貌）、消瘦；舌脉：舌淡红苔少，脉细弱。阴虚血瘀证：主症：干咳少痰、胸胁刺痛、五心烦热；次症：咽干口渴不多饮、盗汗、潮热、颧红、咳血暗红或夹块、消瘦；舌脉：舌暗红苔少或无津，舌边瘀紫，脉细数或涩。具备主症，兼见次症2项或2项以上，参照舌脉可辨证为气阴两虚夹瘀证。

1.2.3 纳入标准 （1）符合耐多药肺结核诊断标准；（2）符合气阴两虚夹瘀证诊断标准；（3）入组前4个月内痰结核分枝杆菌培养阳性或痰抗酸染色（AFB）阳性；（4）有可选择的4种敏感药组成化疗方案；（5）年龄在18～65周岁，性别不限；（6）自愿签署知情同意书。

1.2.4 排除标准 （1）合并糖尿病、矽肺、肿瘤；（2）癫、精神病史或严重心、肝、肾疾病；（3）合并肺外结核及其他类型感染；（4）孕妇、哺乳期妇女，以及研究期间计划妊娠者；（5）在临床研究前3个月参加过其他任何临床试验者。

1.3 治疗方法

两组接受规定的相同西药化疗方案，即吡嗪酰胺 (Z)-左氧氟沙星 (Lfx)-阿米卡星 (Am)/卷曲霉素(Cm)-对氨基水杨酸钠(PAS)-乙胺丁醇(E)/丙硫异烟胺(Pto)。观察组在西药的基础上加用中药益肺通络方口服，方药组成：黄精20 g，白及10 g，太子参15 g，百部15 g，矮地茶20 g，款冬花10 g，紫花地丁20 g，大蓟10 g，天门冬15 g，鳖甲15 g，丝瓜络15 g。水煎服，每日1剂，分2次服。中药疗程6个月，西药疗程24个月。

1.4 观察指标

（1）治疗前及治疗后第3、6、9、12、15、18、21、24个月末痰涂片查抗酸杆菌、结核分枝杆菌培养、胸部X线检查及免疫功能检查、血常规、尿常规、肝功能、肾功能。（2）详细观察并记录治疗前、后临床症状的变化，具体包括咳嗽、咳痰、发热、气促、午后潮热、咳血、盗汗、自汗、胸痛、消瘦、食欲不振、倦怠乏力，分别按症状轻重分为4级，计分0-6分，各症状计分相加则为证候积分；（3）记录药物不良反应及处理情况。

1.5 疗效评定标准

1.5.1 临床症状疗效[4]痊愈：证候积分较治疗前减少≥90%；显效：证候积分较治疗前减少≥70%；有效：证候积分较治疗前减少≥30%；无效：证候积分较治疗前减少＜30%。

1.5.2 痰细菌阴转率 以连续2个月痰菌阴性且不再复阳为阴转。

1.5.3 X线表现 病变范围以所有病灶相加后所占肺野数计算。完全吸收:病灶完全吸收；显著吸收：病灶吸收面积≥原病灶1/2；吸收：病灶吸收面积<原病灶1/2；不变：病灶无明显改变；恶化：病灶扩大或播散。

1.5.4 空洞 闭合：空洞闭合或阻塞闭合；缩小：空洞缩小≥原空洞直径1/2；不变:空洞缩小或增大＜原空洞直径 1/2；增大:空洞增大＞原空洞直径1/2。

1.5.5 免疫功能评价 以免疫组化方法进行CD细胞计数，比较治疗后两组CD4检测结果。

1.6 统计学分析

采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析，计数资料用χ2检验；计量资料以“±s”表示，满足正态性及方差齐性时，用t检验，不满足时用秩和检验，等级资料用wilcoxon秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组症状疗效比较

治疗3、6、9、12个月两组症状疗效差异有统计学意义（P<0.05），治疗15、18、21、24个月两组间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 两组症状疗效比较 （例）

2.2 两组治疗后痰菌阴性率(培阴+涂阴)的比较

治疗3、6个月痰结核菌转阴率两组间差异均有统计学意义（P<0.05），治疗9、12、15、18、21、24个月两组间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 两组治疗后痰菌阴性率(培阴+涂阴)比较 （例）

2.3 两组治疗后X线征象变化比较

治疗后各月份X线征象好转率两组间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 两组治疗后X线征象变化比较 （例）

2.4 两组治疗后空洞变化比较

治疗后各月份空洞变化情况两组间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 治疗后空洞变化情况 （例）

2.5 两组治疗后CD4值比较

治疗6个月CD4值两组间差异有统计学意义（P<0.05），其余各月份两组间差异均无统计学意义（P>0.05）。见表5。

2.6 不良反应情况

观察组不良反应发生率为15.6%（18/115），对照组为22.7%（22/97），两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

MDR-TB属于中医学“肺痨”范畴。中医学认为本病系由于体质虚弱，感染痨虫侵蚀肺脏所致，其基本病机为肺阴亏虚，当以补虚培元、治痨杀虫为治疗大法。MDR-TB患者由于肺脏久病迁延，痨虫侵蚀肺脏，耗伤气阴；脾为肺之母，肺气虚耗夺脾气以自养故致脾气虚；肾为肺之子，肺虚肾失滋生之源故致肾虚；肺气虚鼓动心血不利，故血脉空虚，瘀血内生。肺痨病久常致肺脾肾气阴亏虚，瘀血内生，故当兼顾肺、脾、肾三脏，益气养阴，活血通脉，生肌补肺。本研究总结十余年来临床应用的刘艳科主任医师自拟方剂益肺通络方的临床功效，方中以黄精、白及、太子参为君药，其中黄精归肺、脾、肾经，有益气滋阴之效，现代药理研究其可提高机体免疫功能，具有显著的抗结核杆菌的作用[5]；白及入肺止血，涩中有散，补中有破，能去腐、行瘀、生新，能坚敛肺脏，封填破损，现代药理研究其有促进肉芽生长、创面愈合之效。太子参补肺健脾，生津润肺，药理研究表明其对淋巴细胞有明显的刺激作用。方中百部润肺止咳、杀虫；矮地茶、紫花地丁清热润燥化痰消肿；大蓟祛瘀生新；天冬、款冬花润肺化痰止嗽；鳖甲养阴清热、软坚散结；丝瓜络可消肿化痰，去痛杀虫，治诸血病。CD4细胞对结核菌感染的保护性免疫作用主要是分泌多种细胞因子而放大免疫反应，其次是细胞毒作用，介导靶细胞溶解，CD4细胞在结核病免疫防御机制中占重要地位，临床上可见其反应性与结核病的严重程度呈反比关系[6]。MDR-TB病人经过益肺通络方联合西药化疗方案治疗，免疫学指标CD4比值（6月）观察组与对照组比较有统计学差异，益肺通络方可促使CD4比值升高，从而介导激活巨噬细胞，产生保护性抗结核免疫反应。

表5 两组治疗后CD4值比较（±s）

表5 两组治疗后CD4值比较（±s）

注：括号内为样本数。

治疗后组别对照组观察组6月治疗前27.3±15.7（101）28.8±14.9（124）0.815 0.416 24月36.0±12.5（7）34.2±4.2（5）0.278 0.787 3月9月t P 35.6±9.7（97）35.5±9.1（115）-0.091 0.928 35.4±7.6（86）39.1±9.9（104）-2.837 0.005 36.9±7.2（75）38.0±8.5（95）-0.910 0.364 12月35.7±8.3（67）36.7±7.5（91）-0.786 0.433 15月36.0±7.3（51）37.9±8.9（78）-1.263 0.209 18月36.8±7.2（38）39.6±9.4（53）-1.530 0.130 21月31.6±8.2（13）37.8±8.8（22）-1.080 0.145

本临床研究显示益肺通络方联合西药治疗MDR-TB（气阴两虚夹瘀型）疗效显著，主要指标痰结核菌转阴率（3、6月），其它相关指标中医症候学指标（3、6、9、12月）及免疫学指标CD4比值（6月）观察组与对照组比较有统计学差异 （P<0.05）；胸部病灶吸收、空洞闭合率两组间差异无统计学意义（P>0.05），可能与MDR-TB患者病程较长，胸部影像学短时间难以出现明显变化有关，此与临床实际情况相符合。在安全性方面两组无明显差异。

采用益肺通络方联合西药化疗方案治疗MDRTB可以提高痰菌阴转率、改善患者免疫状况，促进临床症状的改善，疗效确切且安全，为MDR-TB的治疗开辟了中西医结合的途径。由于本临床试验观察周期长，目前尚为中期总结结果，需要进一步观察其最终结果。

[1]Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tub erculosis[S].World Health Organization，2008:20.

[2]WHO.Global tuberculosis control:surveillance，planning，financing[EB/OL].WHO report 2008.http://www.who.int/tb/publications/global-report/.2008/download-centre/en/index.html.

[3]全国结核病流行病学抽样调查技术指导组.2000年全国结核病流行病学抽样调查报告[J].中国防痨杂志，2002，24(2):65-108.

[4]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)[S].北京：中国医药科技出版社，2002：383-385，388-392.

[5]程金生，林晓明.黄精汤及制剂治疗肺结核和耐药性肺结核临床研究[J].中国当代医药，2011，18(18):58-60.

[6]谢惠安.现代结核病学[M].北京：人民卫生出版社，2000：141-142.

（本文编辑 马 薇）

A Multicenter Middle-term Clinical Effect Observation of Yifei Tongluo Prescription Combined with Chemotherapy on the Treatment of Multi-drug Resistant Tuberculosis

FENG Wenjun1，LIU Yanke1，HE Fang1，LIU Chaoqun1，YE Zhizhong2，FU Zhijun3，CHEN Xiaohong4，CHEN Xin5，LEI Jianping6，LI Chunxiang1,XU Yuxia1,ZHOU Jing1
(1.Central Hospital of Changsha,Changsha,Hunan 410004,China;2.The First Hospital of Xiamen, Xiamen,Fujian 361002,China;3.Wuhan Institute of Tuberculosis Prevention,Wuhan,Hubei 430030, China;4.Pulmonary Hospital of Fuzhou,Fuzhou,Fujian 350008,China;5.The Third People's Hospital of Hengyang,Hengyang,Hunan 410008,China;6.Jiang Xi Chest Hospital,Nanchang, Jiangxi 330006,China)

Objective To observe and evaluate the treatmenteffectof the Yifei Tongluo medicine combined with chemotherapy on multi-drug resistant tuberculosis.Methods The 225 patients were randomly divided into treatmentand controlgroups,124 cases in thetreatment group were given Yifei Tongluo prescription combined with anti-tuberculosis drug, 101 cases in the control group given anti-tuberculosis drug.The clinical curative effect and security of the two groups at 3,6,9,12,15,18,21,24 months were observed.Results The end of treatment,sputum conversion rate in the treatment group,clinical symptoms and immune function improvement were better than the control group,in which sputum conversion rate(3 and 6 months)and clinical symptoms(3,6,9 months)and immune function improvement (6 months).Thedifference between observation group and controlgroup was statistically significant (P<0.05).Conclusion The combination chemotherapy Yifei Tongluo prescription in the treatment of MDR-TB can accelerate sputum negative conversion,improve the syndrome and immune function ofpatients.Thatshowed effective and safe curative effectand offered new approach for multi-drug resistant tuberculosis patients.It had clinical application value.

multi-drug resistantpulmonary tuberculosis;YifeiTongluo prescription; chemotherapy;clinical study

R256.17；R521

B

10.3969/j.issn.1674-070X.2014.09.014.046.05

2014-04-05

国家“十二五”科技重大专项资助课题（2012ZX10005010-003-001）。

封文军，男，副主任医师，从事中西医结合治疗结核病的研究。