r PA治疗急性期脑梗死的临床研究

邓 可 吴晓球

随着老龄化的进程，目前脑梗死作为一种常见的脑血管病，严重威胁中老年人的生命和健康。现回顾性分析本科从2009～2012年采用重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物溶栓治疗急性期脑梗死42例，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009年1月～2012年12月在本院神经内科住院，脑梗死患者符合全国第四届脑血管病会议修订的诊断标准，并经头颅CT／MRI确诊，发病6 h内，无出血等溶栓禁忌症，NIHSS≥4分的急性期脑梗死患者42例，其中男24例，女18例，年龄43～84（65.19±10.02）岁，入院前确诊有高血压病史者27例（64%）、2型糖尿病者7例（17%）、冠心病病史18例（43%），其中房颤病史10例（24%）、既往有脑梗死病史10例（24%），长期吸烟16例（38%）、长期饮酒10例（24%）。

1.2 溶栓治疗 根据家属意愿签字同意后给予不同剂量重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物（瑞替普酶 商品名为瑞通立，由山东东阿阿胶股份有限公司生产）静脉溶栓治疗，具体用法如下：首次以r PA总量10%溶于10 ml生理盐水3 min快速静脉推注，其后将剩余90%加入100 ml生理盐水静脉泵入，溶栓时间控制在1 h内。溶栓后根据病情复查头部CT排除出血后予常规拜阿司匹林0.1口服，酌情使用甘露醇抗脑水肿，苯磺酸氨氯地平控制血压、胰岛素降糖治疗，控制血压在160／90 mm Hg左右，空腹血糖控制在6～9 mmol／L。

1.3 疗效评定标准 溶栓后24 h及溶栓后7 d的神经功能改变用美国国立卫生院神经功能缺损评分（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS），并进行临床疗效判定和观察药物不良反应。出院后随访3个月来评估中期效果。

1.4 统计学处理 应采用SPSS 13.0软件包进行。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；其中NIHSS评分呈偏态分布，以中位数进行描述，对比采用非参数秩检验；计数资料采用卡方检验。采用Logistic回归模型判断溶栓成功危险因素作用的大小，分别计算各自的比值比（OR）及其95%可信区间（CI），P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 标准剂量和低剂量组患者的特点 在42例患者中分标准剂量（0.9 mg／Kg）和低剂量组（0.6 mg／Kg），其中24例（57%）采用标准剂量，其余采用低剂量组，采用低剂量组的原因主要为患者家属担心出血风险。两组患者仅在性别构成上差异明显（P＜0.05）（表1）。

表1 标准剂量和低剂量组患者的特点

表2 标准剂量和低剂量组对凝血功能的影响

表3 本研究与SITS－MOST，NINDS，TTT－AIS比较

表4 患者接受标准剂量和低剂量的rPA的治疗结果之间的比较

2.2 不同剂量对凝血功能的影响 不同剂量溶栓前INR、PT、APTT、TT、FIB比较无差异。除低剂量组溶栓前后APTT比较无显著性差异外（P＝0.951），相同剂量溶栓前后其他凝血指标（INR、PT、TT、FIB）均有明显差异（P＜0.05），同时标准剂量组溶栓后APTT显著高于低剂量组溶栓后APTT（P＝0.028）（表2）。

2.3 安全性与疗效 溶栓的安全性与疗效与SITS－MOST，NINDS，TTT－AIS比较见表3，本研究的SICH、3月内病死率、24h的NIHSS评分改善情况与其他研究均无明显差异。

单因素分析显示溶栓前APTT（OR＝1.323，95%CI：1.036～1.690，P＝0.025）与SICH 相关。多元回归分析显示溶栓前APTT（OR＝1.350，95%CI：1.050～1.36，P＝0.019）与SICH 相关，而年龄≥65岁、性别、剂量、糖尿病史、高血压病史及溶栓前血压、血糖值及启动溶栓时间均与SICH无关。

2.4 不同剂量的疗效 在不同剂量的一般资料比较中，除性别差异外，其他基本数据是相似的（表1）。不同剂量组的SICH发生率，入院时NIHSS、溶栓后24 h NIHSS及3月内病死率等无明显差异（P＞0.05）（表4）。

3 讨 论

在我国脑梗死是常见病、多发病。急性缺血性脑卒中的治疗方法有溶栓治疗、抗凝治疗、抗血小板聚集治疗等。至今为止溶栓治疗作为急性缺血性脑卒中最佳的干预，并已被证明是一个更好的已知的唯一有效的替代阿司匹林的治疗方案［1］。急性缺血性脑卒中基线［2］NIHSS评分5～24分的患者，溶栓患者的结局显著好于非溶栓患者。一些随机对照试验表明，对于发病3h内的急性脑梗死患者，采用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt PA）治疗是比较安全，有效的［3，4］。另外一些观察性研究同样证实rtPA治疗是安全，有效的治疗［5，6］。本研究通过与SITSMOST，NINDS，TTT－AIS等研究的结果比较，在SICH发生率、3月内病死率及24 h的NIHSS评分改善比较无明显差异，说明本院采用rPA溶栓安全、有效。

脑出血仍然是rtPA治疗最可怕的副作用［7］。导致出血的原因很多，目前主要认为糖尿病史或血糖高水平、NIHSS评分、CT影像学表现［8］、年龄≥70岁及使用标准剂量［9］等与症状性脑出血呈正相关。本研究发现r PA对凝血功能影响很大，剂量越大对凝血功能影响越大，其中标准剂量组对APTT影响最为明显。通过对42例使用rPA溶栓的患者进行多因素分析发现凝血功能的APTT异常与SICH相关，其原因是r PA使用后消耗了大量的纤维蛋白。因此，在溶栓时应严格把握凝血功能所有数值，并及时动态观察，必要时使用较低剂量，避免出血发生。补充纤维蛋白原能否对抗r PA带来的出血有待研究。Nakagawara J等研究发现使用0.6 mg／kg同样能带来溶栓获益［10］。同时本研究显示不同剂量间溶栓效果无明显差别。综上所述，为减少SICH建议使用较低剂量。

Sandercock等在通过对4.5～6 h内使用标准rt－PA的安全性评估后，认为溶栓能给患者获益［11］。多因素分析显示溶栓时间是否超过4.5 h与发生SICH无关。鉴于急性缺血性脑卒中溶栓患者的结局显著好于非溶栓患者，因此是否扩大溶栓时间窗值得进一步研究。

总之r PA溶栓治疗对于符合条件的急性期脑梗死患者是安全和有效的，本研究样本量偏小，应该进一步扩大样本量研究。同时加强溶栓监测，进一步减少SICH的发生。

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10 Nakagawara J，Minematsu K，Okada Y，et al.Thrombolysis with 0.6 mg／kg intravenous alteplase for acute ischemic stroke inroutine clinical practice：the Japan post－Marketing Alteplase Registration Study （J－MARS）.Stroke，2010，41（9）：1984－1989.

11 Sandercock P，Wardlaw JM，Lindley RI，et al.The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissueplasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke（the thirdinternational stroke trial［IST－3］）：a randomised controlled trial.Lancet，2012，379（9834）：2352－2363.