干预Hhcy、高血压病对高血压病合并Hhcy脑梗死复发的影响

刘海艳 魏秀娥 荣良群

近十年研究认为高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocystinemia，Hhcy）是缺血性脑血管病新的独立危险因素［1，2］，也有大量研究认为Hhcy是再发脑卒中的独立危险因素［3，4］。因而国内外一些针对脑梗死患者Hhcy干预治疗疗效的研究也在陆续开展中。一些大样本的研究已发现我国高血压病人群中75%合并Hhcy，研究发现当Hhcy与高血压病同时存在时，心脑血管事件发生率进一步显著升高，Hhcy与高血压病存在显著的协同作用［5～7］。但我国目前尚未开展同时干预Hhcy和高血压病的二级预防研究。所以针对我国合并Hhcy和高血压病的脑梗死患者进行这两种危险因素干预是否能减少脑血管急性事件复发需要进一步研究。

1 资料与方法

1.1 对象 选择2010年1月～2011年6月本院神经内科300例血浆Hcy＞10μmol／L、合并高血压病的2周内脑梗死患者，脑梗死诊断符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准，年龄大于20岁。

1.2 分组 根据前瞻平行对照方法将研究对象分为2组，A组150例：常规治疗＋依那普利、叶酸（依那普利、叶酸10 mg∶0.8 mg／次），每日1次；B组150例：常规治疗（不含B族维生素）。详细记录研究对象的性别、年龄、文化程度、抽烟史、饮酒史、脑卒中史、高血压病病史、糖尿病史、冠状动脉粥样硬化性心脏病病史、影像学资料以及尿常规、血糖、血脂、肌酐、Hcy水平。根据病因对脑梗死进行TOAST分型。记录患者入组时、干预后入组时、6、12和24个月的血浆Hcy以及血糖、血脂、肾功能等指标水平；记录患者入组时、干预后半月、3、6、12、18和24个月各时间点的脑卒中复发或病死率、躯体功能、认知情况以及一些影像学资料等。神经功能缺损评分采用NIHSS评分法，认知功能状况采用蒙特利尔认知评估量表评分法（Moca评分），神经影像评定采用1.5T核磁共振常规 T1、T2、Flair、DWI成像、MRA以及TCD、颈动脉彩超、心脏彩超。

1.3 血样采集 Hcy水平测定：抽取血样后以EDTA抗凝，充分摇匀，常温放置，45 min内离心，3000 r／min，离心5 min，抽取上清，采用酶联免疫吸附法测定。Hcy试剂盒由上海康成生物工程有限公司提供。另外4 ml取血清测定血脂、血糖、肝、肾功能等生化指标。

1.4 统计学处理 计量资料非正态分布采用对数转换后，得到对数值的均数±标准差（±S）表示，再进行反对数转换后再用±S表示，2组间比较用t检验，多组间比较用ANOVA方差分析和LSD－t检验；分类资料采用χ2检验。危险因素分析采用逐步Logistic回归分析方法等，以P＜0.05为差异有统计学意义。采用SPSS 13.0统计软件包。

2 结 果

2.1 2组基线一般资料

共收集到符合实验设计要求的病例共300例，随访过程中共有28例失访及退出（患者拒绝随访或因联系方式变更而无法随访，或因服用依那普利叶酸片后患者出现刺激性咳嗽退出），其余272例完成随访。A组（常规治疗＋依那普利、叶酸）与B组的性别、年龄、抽烟史、饮酒史、血压、血糖、血脂、Hcy水平均无显著性差异，P均大于0.05（表1）。

表1 2组一般情况比较

2.2 2组患者血浆Hcy水平的比较

随访6、12、24个月，每个观察时间A组患者Hcy水平均显著低于B组患者，差异有显著性，P均小于0.05，其他指标抽烟、饮酒、血糖、血压水平、血脂等2组间无显著差异（P＞0.05）（表2）。

表2 6、12、24个月2组 Hcy水平比较（μmol／L）

2.3 2组患者缺血性脑卒中再发率比较

在2年随访期内A组132例患者20例再次发生缺血性脑卒中，再发率为15.15%；B组140例患者共有25例再次出现缺血性脑卒中，再发率为17.85%；2组间缺血性脑卒中再发率有明显差异，P为0.048（表3）。

表3 2组缺血性脑卒中再发率的比较（例，%）

2.4 各种危险因素与缺血性脑卒中再发的关系

为进一步明确降低血压、Hcy对缺血性脑卒中再发的影响，排除各危险因素影响相互关系，将年龄、血压下降（收缩压下降10 mm Hg或和舒张压下降5 mm Hg以上）、糖尿病、血脂、吸烟及血浆同型半胱氨酸降低作为自变量，缺血性脑卒中再发为应变量，进行逐步条件Logistic回归分析，显示年龄、抽烟、高血糖、高脂血症均是脑卒中再发的独立危险因素，而hCy降低、血压下降是脑卒中复发的保护性因素，OR 分别为0.665、0.542（表4）。

表4 缺血性脑卒中复发危险因素的Logistic回归分析

3 讨 论

缺血性脑卒中最常见的危险因素是高血压病，而Hhcy是近年来新发现独立危险因素，研究发现我国高血压病人群中75%合并Hhcy。当Hhcy与高血压病同时存在时，Hcy与高血压病存在显著的协同作用，有高血压病或Hcy升高的患者出现脑卒中的风险分别为血压和Hcy水平均正常者的3.6倍和8.2倍，而血压与Hcy同时升高的患者心脑血管事件的风险显著增加至12.1倍。既往的研究多是对这两种危险因素分别干预，目前已经明确控制高血压病后显著降低脑卒中复发，一些针对Hhcy干预治疗对脑卒中复发影响的研究也在陆续开展中，但尚无明确定论。针对目前我国脑卒中年增长率8.7%的形势，对我国合并Hhcy和高血压病的脑梗死患者进行这两种危险因素干预是否能减少缺血性脑卒中复发、改善患者预后需要进一步研究。基础实验发现Hhcy抑制硫化氢生成，而硫化氢抑制内皮细胞血管紧张素转化酶活性，Hcy水平升高时血管紧张素转化酶活性增强，可能进一步升高血压［8～10］。降低Hcy最安全有效的途径是补充叶酸；血管紧张素转化酶抑制剂抑制血管紧张素转换酶的活性，从而减少血管紧张素II的生成，降低血压；两种药物同时应用有明显的协同作用。本研究对300例急性期Hhcy合并高血压病脑梗死的患者为研究对象，采用前瞻性研究方法观察应用依那普利、叶酸片后观察患者血浆Hcy、血压水平、随访2年脑梗死复发的情况。

本研究结果显示对高血压病合并Hhcy的脑梗死患者服用依那普利、叶酸片后即可显著降低血浆Hcy水平及血压，而且2年以内能够持续有效地控制。同时发现2年随访期间依那普利、叶酸＋常规治疗组脑梗死复发率较常规治疗组明显下降。进一步排除各危险因素相互影响，明确降低血压、hcy对缺血性脑卒中再发的影响，将年龄、血压下降、高血糖、血脂、吸烟及血浆同型半胱氨酸降低作为自变量，缺血性脑卒中再发为应变量，进行逐步条件Logistic回归分析，结果得出Hcy降低、血压下降是脑卒中复发的保护性因素，OR 分别为0.665、0.542。结果基本同HOPE－2［11］研究，此研究是补充叶酸研究中样本量最大、观察期最长的随机对照试验之一。在HOPE－2研究中65%的患者合并使用了ACEl类药物，脑卒中风险显著下降25%。但是也有相反结果得出。VITATOPS研究2010年公布，此研究对8000多例缺血性脑卒中患者补充B族维生素，平均随访3～4年，但没发现能降低脑卒中的复发［12］。本研究结果与国外一些著名的实验结果不同，考虑原因如下：（1）HOPE－2研究亚组分析提示血浆Hcy水平较高的患者似乎受益更多，由于种族、饮食习惯等原因，我国人平均Hcy水平高于欧美国家，可能对于Hcy水平越高，干预HHcy后获益更大；（2）目前认为Hhcy与高血压病有协同作用，两种危险因素控制后可能获益更大。

本研究2组研究对象的血压水平在基线及随访期间无明显的差异，但在依那普利、叶酸干预组脑卒中再发风险明显下降，提示高血压病患者在控制血压同时控制HHcy可能进一步获益，特别是我国高血压病人群中75%合并Hhcy，同时干预这两种危险因素意义更大。但本研究例数相对较少，非双盲对照研究，并且随访时间偏短，需要更大规模的临床实验进一步进行验证。

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3 Boysen G，Brander T，Christensen H，et al.Homocysteine and rist of recurren t stroke.Stroke，2003，34（5）：1258－1261.

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12 VITATOPS Trial Study Group.B vitamins in patients with recent transient ischaemic attack or stroke in the VITAmins TO Prevent Stroke （VITATOPS）trial：a randomised，doubleblind，parallel，placebo－controlled trial.Lancet Neurol，2010，9（9）：855－865.