洛铂联合表柔比星、丝裂霉素在肝癌介入治疗中的应用观察

刘振等

【摘要】目的：探讨洛铂联合表柔比星、丝裂霉素治疗肝癌的疗效及安全性。方法 回顾性分析我院2009年4月至2013年6月55例采用肝动脉化疗栓塞治疗肝癌患者，其中26例联合应用洛铂+表柔比星+丝裂霉素，29例联合应用顺铂+表柔比星+丝裂霉素，通过比较治疗后1周血常规、肝肾功能、心电图变化，观察有无恶心呕吐、脱发、神经感觉异常等不良反应了解两种方案毒副反应差异，通过比较患者治疗有效率及获益率，探讨两组方案近期治疗效果差异，通过比较两组患者总生存时间了解两种方案远期治疗效果差异。结果 相对于顺铂方案组患者，洛铂方案组患者术后消化道反应及肾毒性发生率低（P<0.05），总生存时间延长（P<0.05），但两组患者治疗后肝功能损害、心功能损害、骨髓抑制、外周神经反应差异、近期疗效差异不明显（P>0.05）。结论 在肝癌介入治疗中洛铂联合表柔比星、丝裂霉素方案较顺铂联合表柔比星、丝裂霉素方案毒副反应更低，远期治疗效果更佳。

【关键词】洛铂；顺铂；肝癌；介入治疗

【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）04-0220-01

以手术为主的综合治疗是目前治疗原发性肝癌的共识，但因其起病隐匿，就诊时往往已为中晚期，手术切除困难。因原发性肝癌90%供血来自于肝动脉，且肿瘤内部缺乏正常血管结构及枯否氏细胞，局部代谢功能失调有利于栓塞剂的沉积，经肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization， TACE）成为了目前除手术切除外肝癌患者最常用治疗方案[1]。2009年4月至2013年6月我院采用洛铂联合表柔比星、丝裂霉素经TACE治疗了26例中晚期肝癌患者，效果良好，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性分析我院2009年4月至2013年6月采用肝动脉化疗栓塞治疗肝癌患者55例，肝癌诊断参考2001年原发性肝癌的临床诊断与分期标准，介入治疗指征参考2009年原发性肝癌诊治专家共识[2]。其中26例联合应用洛铂+表柔比星+丝裂霉素（洛铂组），29例联合應用顺铂+表柔比星+丝裂霉素（顺铂组）。两组患者在性别、年龄、肝功能状态、甲胎蛋白水平、是否合并乙肝、Child-Pugh分级、肿瘤体积、肿瘤数目、血管癌栓、TNM分期等临床资料方面均具有可比性（见表1-2，P>0.05）。

纳入标准：患者均具有可测量的病灶，无心功能障碍，无凝血功能障碍及碘过敏史，预计生成时间大于3个月。术前HGB≥8.0g/L，WBC≥4.0×109/L，PLT≥70×109/L，KPS评分≥70分，肝功能Child B级以上。

1.2 TACE治疗方法

采用Seldinger法将导管置入肝固有动脉，明确肿瘤的部位、大小、数目及供血动脉，若存在动静脉瘘，予明胶海绵颗粒和/或弹簧栓填堵瘘口，后超选择插管至肝固有动脉或肝右、左动脉支给予灌注化疗，先经导管缓慢灌注部分化疗药物，再注入混有化疗药物的超液化碘油10-20 mL，后用明胶海绵颗粒堵塞肿瘤血管。化疗药物包括洛铂（海南长安制药）30 mg/m2，顺铂（江苏南京制药）40 mg/m2，表柔比星（江苏辉瑞制药）50 mg/m2，丝裂霉素（浙江名正制药）6 mg/m2。术后常规给予护胃、止吐、护肝、水化及对症支持治疗。每4-6周行TACE 1程。定期复查CT和/或MRI了解肿瘤进展情况，若影像学检查肝肿瘤病灶内碘油沉积浓密，肿瘤组织坏死且无新病灶或无新进展，则暂不行介入治疗。

1.3 毒副反应观察

两组患者TACE治疗后不良反应按照WHO抗癌药急性与亚急性毒性表现及分级标准观察评价[3]。化疗后观察患者有无恶心呕吐、脱发、神经感觉异常等不良反应，术后1周常规复查血常规、肝肾功能、心电图了解患者有无骨髓抑制、肝肾功能及心功能损害。

1.4疗效评判

TACE近期疗效评判参照WHO实体瘤疗效评价标准施行[4]，即完全缓解（CR）：所有可测病灶完全消失，并维持至少4周以上；部分缓解（PR）：病灶最大两垂直直径之乘积减50%以上，或单径可测病灶，单径缩50 %以上，至少维持4周；稳定病情（SD）：病灶最大两垂直直径之乘积增大<25%，或缩小<50%，或单径可测病灶，单径<25 %，或缩小<50 %，至少维持4周；病情进展（PD）：至少一个病灶最大径总和或单径增25 %以上，或出现新病灶。临床有效率=（CR+PR）/总例数*100 %。临床获益率=（CR+PR+SD）/总例数*100 %。

所有患者密切随访，定期复查血清AFP、肝脏B超、胸部X线检查、CT和/或MRI检查了解肿瘤进展情况，并统计总生存时间。

1.5 统计学方法

采用SPSS21.0统计软件，组间计数资料比较采用χ2检验，计量资料及等级资料比较采用Wilcoxon秩和检验，两组患者治疗后总生存时间采用Kaplan-Meier分析，差异显著性采用Log-rank分析，P <0.05作为差异具有统计学意义界值。

2 结果

2.1 临床症状变化

55例患者术前主要症状为肝区腹胀疼痛难忍，腹泻低烧、乏力无食欲，介入治疗后洛铂组和顺铂组分别有21和23名患者临床症状得到缓解或消失，分别有5和6名患者临床症状无明显改善。临床疗效改善率分别为80.76%和79.31%。

2.2 肿瘤相关标志物治疗效果

55例患者术前肿瘤相关标志物检测中，洛铂组中甲胎蛋白（AFP）阳性者（>20 ng/mL）16例，CA19-9阳性者（>15 U/mL）10例，经洛铂+表柔比星+丝裂霉素联合治疗后，甲胎蛋白和CA19-9下降或恢复正常的分别为7例和4例，有效率分别为43.75 %和40 %。顺铂组中甲胎蛋白（AFP）阳性者（>20 ng/mL）18例，CA19-9阳性者（>15U/mL）11例，经顺铂+表柔比星+丝裂霉素联合治疗后，甲胎蛋白和CA19-9下降或恢复正常的分别为7例和4例，有效率分别为38.89 %和36.37 %。

2.3 两组患者化疗后毒副反应比较

为了解两组患者TACE治疗后毒副反应差异，我们比较检测了两组患者治疗后1周血常规、肝肾功能、心电图变化，观察无恶心呕吐、脱发、神经感觉异常等不良反应发生。结果显示，洛铂组患者在消化道反应及肾功能损害方面明显优于顺铂组，差异具有统计学意义（P<0.05），而在骨髓抑制、肝功能损害、心功能损害、脱发、神经感觉异常等方面差异不明显（P>0.05）（见表4）。

2.4 两组患者TACE治疗后疗效比较

为了解患者近期及远期治疗效果，我们对所有患者进行密切随访，定期复查相关生化检查、胸部X线检查、CT或MRI检查了解肿瘤进展情况，并统计总生存时间。结果显示，洛铂组患者治疗后有效率及获益率稍优于顺铂组，但差异不具有统计学意义（P>0.05），但总生存时间优于顺铂组，差异具有统计学意义（P=0.043，见表5和图1）。

3讨论

原发性肝癌的治疗是以手术为主的综合治疗，TACE在防治肝癌术后复发转移、治疗中晚期肝癌中发挥着重要作用。因原发性肝癌存在多种耐药机制，对丝裂霉素、丝裂霉素、阿霉素、顺铂等单一化疗敏感率均不高，联合化疗方案是目前国内外的主流选择。顺铂联合丝裂霉素、阿霉素是一种相对较理想肝癌TACE治疗方案，但因肝癌的化疗效果与药物的浓度呈正相关，而顺铂胃肠道反应、肾毒性较明显，该方案的效果受到了浓度的限制。洛铂、奥沙利铂等第三代铂类药物的出现，在保留了铂类抗肿瘤效果的同时，有效的降低了铂类药物的胃腸道反应及肾毒性反应等毒副作用，使患者对该药物的耐药力更好，并且与顺铂不存在交叉耐药，成为肝癌介入治疗方案的新选择[5]，尤其是实践中洛铂有利于形成化疗药物油包水的特点，使其在肝癌TACE治疗更佳具有优势，但目前国内尚鲜有报道。

本文回顾性分析了我院26例联合应用洛铂+丝裂霉素+表柔比星TACE治疗肝癌患者临床资料，结果显示相对于联合应用顺铂+丝裂霉素+表柔比星其胃肠道反应及肾毒性更低，充分说明洛铂在肝癌化疗中毒副反应亦低于顺铂，这结果与洛铂在乳腺癌、肺癌、胃癌；化疗过程中情况类似[6]。并且其总生存时间优于后者，说明洛铂联合治疗方案有利于改善患者预后。结合近期在洛铂在肝癌细胞中的研究，这可能与洛铂能上调P53、 P21、 P27，下调 cyclin B，CDK1，CDC25C[12]，调控细胞周期、诱导细胞调亡、抗耐药性优于顺铂有关。同时，我们也观察到洛铂组患者治疗后近期疗效中有效率及获益率均稍优于顺铂组，但差异不具有统计学意义，考虑与本研究样本量较小有关，仍待进一步观察考证。

因此，结合本研究观察结果，联合应用洛铂+丝裂霉素+表柔比星TACE治疗中晚期肝癌毒副反应小，疗效优良，是一种较理想的TACE方案。对该方案的进一步推广、探索和改进将有利于进一步提高肝癌综合治疗效果，造福广大肝癌患者。

参考文献

[1] Wang ZG， Zhang GF， Wu JC， et al. Different Faces of Hepatocellular Carcinoma as a Health Threat in 21st Century[J]. Hepat Mon. 2013， 13（2）： e9308.

[2] 胡道予. 中晚期肝癌的介入治疗[J]. 临床外科杂志， 2008， 16（9）： 581-582.

[3] 杨秉辉. 原发性肝癌的临床诊断与分期标准[J]. 中华肝脏病杂志， 2001， 9（6）： 324-324.

[4] Boulin M， Guiu S， Chauffert B， et al. Screening of anticancer drugs for chemoembolization of hepatocellular carcinoma[J]. Anticancer Drugs， 2011， 22（8）： 741-748.

[5] 陆骊工， 胡宝山， 李勇， 等. 中晚期原发性肝癌合并症的介入治疗研究[J]. 介入放射学杂志， 2008， 17（7）： 514-517.

[6] 杨柳青， 秦叔逵， 等. 第3代铂类药物洛铂的研究新进展[J]. 临床肿瘤学杂志， 2009， 14（12）： 1134-1138.