糖尿病肾病早期血清同型半胱氨酸检测及临床意义

韩爱芳

【摘要】 目的：探讨血清中同型半胱氨酸（HCY）在Ⅱ型糖尿病肾病早期诊断的临床意义。方法：对85例临床确诊为Ⅱ型糖尿病（DM）的患者分为二组：一组为无微血管并发症组（NDC）43例，另一组为糖尿病肾病组（DN）42例；健康对照组（CON）75例。采用免疫比浊法检测血清中同型半胱氨酸（HCY）和尿中微量白蛋白（mAlb）含量。结果：1.糖尿病组HCY组的糖尿病微血管病变发生率为23.33%，而高HCY组的糖尿病微血管病变发生率为63.33%，是正常组的2.71倍，（χ2=34.89 P<0.010）具有统计学意义。3.尿—微量白蛋白（DN1）与尿中有大量白蛋白组（DN2）相比DN2组HCY为14.81umol/L，DN1组的HCY为11.02umol/L（P=0.026）， DN2组HCY明显高于DN1组HCY；而且高HCY发生率>DN1组（P=0.016）。结论：高HCY血症是糖尿病肾脏病变的危险因素，为糖尿病肾脏病变患者病情程度的评估提供了一个新的指标。

【关键词】 同型半胱氨酸 Ⅱ型糖尿病 尿微量白蛋白 糖尿病肾病。

【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）04-0125-02

糖尿病时，由于高血糖和糖基化终产物等因素的影响，患者存在广泛的血管内皮功能异常，可造成肾微循环障碍，蛋白过滤异常，出现蛋白尿的同时也会因肾小管同型半胱氨酸的代谢异常导致血同型半胱氨酸增高。微量白蛋白尿是糖尿病的早期表现。肾脏在同型半胱氨酸代谢中起重要作用，它不仅是同型半胱氨酸的排泄器官，也是其代谢器官。正常肾脏可产生与肾小球率过等量的同型半胱氨酸，以使血循环中的同型半胱氨酸保持量的动态平衡。糖尿病出现肾脏病变时，随着尿蛋白的增加肾细胞功能不断减退，继而出现同型半胱氨酸代谢功能异常，可引起其血浓度增高。增高的同型半胱氨酸又可直接损害血管内皮细胞，加重微量蛋白尿，继而使血同型半胱氨酸进一步增高，从而形成恶性循环。

1 对象与方法

1.1 对象

按1999年WHO诊斷标准，收集2013年9月—12月在我院内分泌科门诊和住院的Ⅱ型糖尿病（DM）患者85例样本，年龄在35—50岁之间，病例之间无血缘关系。根据患者微血管病变的发生情况将DM患者分为2组：一组为无微血管并发症组（NDC），共43例（男23例；女20例）眼底荧光照影正常，尿mAlb<20㎎/L。另一组为糖尿病肾病（DN）组，共42例，又分为尿微量白蛋白组（DN1）20例（男10例，女10例），尿mAlb20—100㎎/L和白蛋白组（DN2）22例（男12例，女10例），尿mAlb>100㎎/L，但血肌酐<133umol/L。健康对照组（CON）：同期收集75例，年龄在35—50岁之间，我院2013年9月—12月门诊和住院的患者，经过体检和实验室检查未诊断糖尿病，同时排除其他疾病如急慢性肾炎，充血性心力衰竭，发热和泌尿系感染等引起的蛋白尿和肾功能受损的患者的标本。

1.2.1 仪器 美国 Becman—AU5800全自动生化分析仪。

1.2.2 实验方法

采用循环酶法检测HCY；采用免疫比浊法检测尿微量白蛋白；采用免疫比浊法 法检测糖化血红蛋白。

1.2.3 试剂 使用与仪器配套的原装试剂，按照试剂厂家提供的说明书进行检验。

1.3 结果判断 两组间均数比较用t检验，多组组间均数比较用方差分析和Q检验，组间率的比较用X2检验。

2 结果

2.1糖尿病患者HCY水平与微血管并发症的关系

糖尿病各组HCY高于健康对照组，有微血管病变组又高于无微血管病变组（表2）。P值均<0.05，具有统计学意义。按1999年WHO标准以正常对照组HCY均值加2个标准差定义（>14.42umol/L）为高HCY血症（HHCY）的标准。结果显示，糖尿病伴微血管并发症组（HHCY）发生率为59.09%，明显高于正常对照组的4.00%和无血管并发症组的25.45%。

表1 糖尿病组与对照组HCY水平

组别 例数 HCY（umol/L） H HCY血症发生率 CON组 75 8.38±3.02 4.00%（3/75） NDC组 43 11.25±3.12 25.45%（11/43） DN 组 42 13.86±3.62 59.09%（24/42）注：NDC组与CON组相比X2=12.17，P<0.01，DN与CON组相比X2=42.83，P<0.01，DN与NDC组相比X2=5.546，P<0.05

2.2糖尿病正常 HCY组与高 HCY组的一般情况和相关检测指标

为了探讨高 HCY血症对糖尿病微血管病变的影响，将糖尿病组分为高 HCY组和正常 HCY组。如表2所示，正常 HCY组的糖尿病微血管发生率为23.33%，而高 HCY组的糖尿病微血管病变发生率为63.33%，是正常的2.71倍（X2=34.89，P<0.010，）具有统计学意义。

3 讨论

近来研究表明，HCY是一种反应性血管损伤氨基酸，是心、脑及外周血管疾病的独立危险因素。众所周知，糖尿病易伴发大血管和微血管病变。已有研究显示HCY是Ⅱ型糖尿病冠状动脉硬化的独立危险因素[1]，是这些患者死亡的重要预测因子。HCY水平与糖尿病所特有的糖尿病的相关性研究不多，且研究结论也不一致。

本文对Ⅱ型糖尿病的研究显示，DN2组和DN1组HCY分别高于正常对照组，高HCY发生率在DN组高于正常对照组和糖尿病无并发症组。说明HCY水平与糖尿病微血管并发症的发生有相关性。与本研究结论类似的还有Hoogeveen[2]的一项研究，他们发现Ⅱ型糖尿病无并发症者HCY浓度高于糖耐量减低者，两者又均高于正常对照者。

HCY是一种含巯基的氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物。面前研究表明糖尿病患者同型半胱氨酸非生理性增高是血管病变的重要危险因素。高HCY血症作为心血管疾病的独立危险因素已经得到普遍认同[3]，高HCY血症引起血管病变的机制还不完全清楚。在最近的一项研究中发现，糖尿病与非糖尿病人群的比较，高HCY血症是独立于其他危险因子的与预期5年死亡率相关的危险因素，而且似乎是最强的危险因素[4]，。根据研究如果当体内同型半胱氨酸代谢紊乱，浓度升高，就会形成同型半胱氨酸巯基内酯，可与低密度脂蛋白形成复合体，随后被巨噬细胞吞噬，形成堆积动脉粥样硬化斑块上的泡沫细胞。而且同型半胱氨酸还可自发氧化，形成超氧化物和过氧化氢，这些产物会导致内皮细胞的损伤和低密度脂蛋白的氧化，并可造成血管平滑肌持续性的收缩，引起缺氧，从而加速动脉粥样硬化的过程。HCY在糖尿病微血管病变发病中的作用面前多数研究者认为HCY与糖尿病微血管并发症具有相关性。正常肾脏可产生与肾小球滤过等量的HCY，以使血循环中的同型半胱氨酸保持量的动态平衡。这种平衡的维持很大程度有赖于肾功能的正常，无论是肾小球的滤过率下降，还是肾小管上皮细胞同型半胱氨酸代谢功能异常均可影响血同型半胱氨酸的浓度。有研究显示糖尿病初期肾脏功能处于高滤过状态时，血同型半胱氨酸浓度低于正常对照组；而种末期肾病患者肾小球滤过率减低时伴有血同型半胱氨酸增高，且与血肌酐成正相关[5]，故认为高HCY部分是继发于DN的肾功能受损和肾小球滤过率下降。我们的研究中血肌酐水平均在正常范围，而且调整血肌酐水平后DN仍与HCY浓度具有相关性；另有研究也表明肌酐清除率正常的糖尿病肾病患者其血同型半胱氨酸亦高于无糖尿病肾病患者，而且糖尿病尚无DN发生时已有血同型半胱氨酸浓度的增高，说明在糖尿病早期血清同型半胱氨酸浓度已经增高，因而推测高血浆同型半胱氨酸对血管病变的发生有一定的作用。但是DN对血清同型半胱氨酸代謝也有影响，尤其当DN出现明显的肾功能异常、肾小球滤过率下降时，血清同型半胱氨酸的代谢和排泄就会发生障碍，其血浓度会明显增高。故高同型半胱氨酸血症与糖尿病微血管病变两者之间有相互影响的作用，糖尿病时，由于遗传和特殊的糖尿病环境因素的作用，使血同型半胱氨酸增高，增高的同型半胱氨酸可加重血管内皮细胞的损害，与其他糖尿病致血管病变因素起协同作用，随着DN的加重，当出现肾功能异常和肾小球滤过率下降时，血同型半胱氨酸的代谢和排泄障碍，导致HCY进一步增高，这种增高对血管病变又造成不利影响。DN一旦形成治疗是困难的，目前尚无很好的治疗方法，因此治疗原则是重在预防，减低HCY水平可能延缓DN的进展[6]。

总而言之，同型半胱氨酸是人体代谢产生的正常中间产物，当 其在体内蓄积时，可能诱发多种疾病。对于糖尿病患者，因为糖尿病患者常伴有高HCY血症，增高的同型半胱氨酸可使高血糖、糖基化产物等危险因子对血管的损害进一步加重。故预防和控制糖尿病的发生和发展，经常检测HCY的含量是必要的也是必需的。

参考文献

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[2]Hoogeveen EK ， Kostense PJ， Beks PJ， et， al. Hyperhomocysteinemia is associated with an increased risk of cardiovascular disease ， especially in non -- insulin -- dependent diabetes mellitus ： A population --based study. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 1998. 18. 133--139

[3] 汤群，路国平，龚兰生. 高同型半胱氨酸血症与血管性疾病，国外医学内科分册，2000；27（4）：154--158

[4] Hoogeveen EK ， Kostense PJ， Jakobs C et al. Hyperhomocysteinemiaincreses risk of death， especially in type 2 diabetes： 5--year follow --up of theHoom Study. Cirrnilatinn 2000； 101： 1506--11_

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[6]李兴，糖尿病血清同型半胱氨酸测定的临床意义 中华内分泌代谢杂志2001，17 ：169--170