姜黄素多种药理作用研究进展

冯冰川

摘要：姜黄是一种在传统医学体中被广泛使用的一种药材，可用于治疗多种疾病，且没有生物毒性。最近的研究发现，姜黄可以一定程度上降低某些癌症的患病风险，并且在治疗中可以起到保护机体效果。姜黄中的主要生物活性物质是姜黄素。许多研究表明姜黄素具有抗炎症、抗血管再生、抗氧化、促进伤口愈合、抗癌和抗微生物等作用。本文总结了姜黄素的抗微生物作用、抗氧化活性、促进伤口愈合作用和抑制血管生成作用及其主要的作用机理和机制。

关键词：姜黄 姜黄素 药理作用

中图分类号：R282 文献标识码：A 文章编号：1672-5336（2014）08-0073-02

药用姜黄是姜科植物姜黄（Curcuma longa L.）的根茎，姜黄中主要的生物活性成分为姜黄素类和姜黄挥发油，其中姜黄素类主要包括姜黄素（curcumine）、脱甲氧基姜黄素（demethoxycurcumin）和双脱甲氧基姜黄素（bisdemethoxycurcumin），姜黄素约占其总质量的1～3%[1]。其中姜黄素是姜黄发挥药理作用最重要的化学成分。姜黄素的药理作用主要有抗炎作用、抗癌作用、抗氧化作用、抗血管新生作用、促进伤口愈合免疫调节作用、组织修复作用、抗突变作用、神经保护作用以及抗微生物作用等。本文主要介绍姜黄素的抗微生物作用、抗氧化活性、促进伤口愈合作用和抑制血管再生作用。

姜黄素在动物体内的利用率比较低，大多在尿液和粪便中排出。Ravindranath等人在实验中给大鼠饲喂不同剂量的用3H标记的姜黄素来研究其药代动力学。结果显示姜黄素的吸收率非常的低，老鼠口服的姜黄素有将近75%是通过粪便和尿液排出，只有11%的姜黄素出现在胆汁中进入循环。临床实践证明，只有口服高剂量（3.6g）姜黄素，才能在肠道组织中检测到纳摩尔级的姜黄素，而外周血及肝脏组织中几乎检测不到。研究表明，姜黄素在体内通过代谢转化为二氢姜黄素和四氢姜黄素，随后会被转化为单葡糖醛酸化物。也有报道说姜黄素在胆汁中被转化为与糖苷酸合四氢姜黄素（THC）和六氢姜黄素[2]。给大鼠灌胃姜黄素溶液后检测发现，姜黄素血药浓度下降很快，之后又有所升高，可能存在肠肝循环。

1 抗微生物作用

姜黄素具有体外抗革兰氏阳性菌作用，且可显著抗真菌、杀菌及抗病毒作用。姜黄素23个真菌菌株具有杀真菌作用，其中包括假丝酵母（Candida spp.）、隐球酵母（Cryptococcus neoformans）、s申克氏孢子丝菌（Sporothrix schenckii.）、巴西芽生菌（Paracoccidioides brasiliensis）和曲霉菌（Aspergillus spp.），其最小抑菌濃度在0.5-256mg/L之间。姜黄素对由真菌引起的一些皮肤病如牛皮癣、皮肤感染、皮肤癌也有一定治疗作用，它对常见皮肤真菌有较强的抑制作用，对皮癣菌的杀菌作用最为强烈，对其他癣菌如红色毛癣菌等也比较敏感。姜黄素还有强烈的广谱抗真菌作用，对石膏样毛癣菌、絮状毛癣菌、玫瑰毛癣等有强烈的抑制作用。

姜黄素在在较高的浓度下有杀菌活性，对革兰氏阴性菌的杀菌作用比革兰氏阳性菌的作用强，有文献报道说姜黄素对金黄色葡萄球菌、幽门螺旋杆菌、大肠杆菌、空肠弯曲杆菌等细菌的生长有较强的抑制作用。莽草酸途径是细菌中合成叶酸、芳香族氨基酸、辅酶Q的重要途径[3]，其中草莽酸脱氢酶是草莽酸途径中的第四个酶。姜黄素有非竞争性抑制莽草酸脱氢酶（SDH）的作用，从而阻断了幽门螺旋杆菌重要代谢途径，起到杀菌作用。Ronita等人研究了姜黄素在试管和大鼠体内对幽门螺旋杆菌的抑制作用。实验选取了65株从病人样本中分离的油门螺旋杆菌，分别通过平板稀释法测定姜黄素对油门螺旋杆菌的最小抑菌浓度在5μg/ml到50μg/ml。实验中给受到幽门螺旋杆菌感染的大鼠饲喂姜黄素（25mg/kg）连续7天后，通过组织PCR可以显示出治疗组大鼠组织已无法扩增出幽门螺旋杆菌的标志基因vacA m1/m2。与此同时，组织学观察发现，姜黄素治疗组的大鼠破损胃壁、胃腺得到修复，胃组织间嗜中性粒细胞减少，炎症反应消失。

近年来，姜黄素对HIV的抑制作用是一个新的研究方向。姜黄素在较低浓度下对HIV1-LTR基因有中等强度的选择性抑制。免疫细胞被HIV1感染后会分泌Tat，它可激活HIV1-LTR基因。实验表明10～100nmol的姜黄素可抑制Tat对HIV1-LTR基因的信号作用。近年研究认为姜黄素可抑制HIV复制，临床已将姜黄素用于艾滋病患者的试验性治疗。姜黄素通过抑制HIV整合酶和蛋白酶，降低HIV长末端（基因）重复序列活性，显著降低HIV基因表达的作用。

2 抗氧化作用

氧化应激反应是许多疾病例如心肌缺血、脑缺血再灌注损伤、出血和休克、神经元细胞损伤、组织缺氧和癌症等的主要发病机理之一。姜黄素可以清除多种氧化物，如过氧化阴离子基团、羟自由基和二氧化氮基团。有研究发现姜黄素在多种动物模型中均可抑制脂质过氧化作用，保护肾脏细胞免受氧化受损，还可以减少猫科动物心脏中由于缺血导致的生物化学变化。Manikandan的研究发现，姜黄素可以抑制自由基的产生，从而保护大鼠的心肌细胞，降低去甲肾上腺素（ISO）引起的心机缺血损伤，并保护肾脏组织。

有研究表明，给大鼠饲喂姜黄素可用于治疗肝出血。在大鼠出血/康复实验中，姜黄素可以使肝细胞因子IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6和IL-10迅速恢复到正常浓度。实验结果显示，姜黄素可以主要通过抑制转录因子和细胞因子并控制其在正常水平，保护肝细胞，降低肝出血造成的损伤。在心肌缺血的兔心脏中，Hsp70i出现在微粒到细胞浆中，姜黄素可以通过蛋白激酶途径重排这种含有Hsp70i的亚细胞分布[4]。

在Calabrese等人的研究中发现，在食物中添加姜黄素可能对神经退行性疾病如阿尔兹海默氏病有辅助治疗作用。在大鼠局灶性脑缺血模型中，姜黄素通过抑制脂质过氧化，可以增加内源性抗氧化防御酶和降低过氧亚硝酸盐的形成，可以保护大脑神经。总体来说，姜黄素具有多种保护作用，主要是由于它具有较强的抗氧化作用，这对治疗多种疾病均有较好的辅助效果，对进一步开发新型药物提供了一些思路。

3 促進伤口愈合作用

组织修复和伤口愈合是比较复杂的生理过程，其中包括炎症反应、皮肤造粒和组织重建等生理反应。在印度的传统医学中，姜黄被用于治疗皮肤病、昆虫叮咬和鸡痘等疾病。实验使用全层穿孔伤口模型来研究伤口愈合的效果。对伤口进行组织检查发现，姜黄素治疗的伤口组织中出现大量的浸润细胞如巨噬细胞、中性粒细胞和成纤维细胞，成纤维细胞可以使伤口创面更快收缩。生长因子诱导各种细胞的迁移是伤口愈合的一个重要环节。转化生长因子（TGF-β1）刺激纤维连接蛋白（FN）和Ⅳ型胶原的表达，增加肉芽组织的形成速率。姜黄素可以增加纤维连接蛋白（FN）和Ⅳ型胶原，加快肉芽组织的形成，增加细胞数量，促进新血管形成和伤口更快地再上皮化。在糖尿病治疗过程中醋酸氢化可的松造成的伤口可以用姜黄素进行治疗，它可以调节TGF-β1的表达，调控其受体和一氧化氮合酶的作用[5]。

姜黄素对大鼠胃溃疡早场的胃壁伤口也有修复作用。姜黄素可以减少谷胱甘肽的流失、减少脂质过氧化和蛋白质氧化作用。与此同时，姜黄素可以刺激受损胃黏膜的进行再上皮化，对受损黏膜进行修复。通过口服和腹腔注射可以控制姜黄素的治疗剂量。它通过减少MMP-9的活性和增加MMP-2的活性促进胃溃疡创面的愈合[6]。这些研究表明，使用姜黄素治疗伤口可以加速其愈合，姜黄素对肉芽组织和生长因子有非常好的调节作用。需要进一步评估姜黄素用于临床治疗组织损伤的风险和疗效，这也为开发新的药品提供了更大的空间。

4 抑制血管新生作用

血管新生作用是从已经存在的血管中生长出新的毛细血管通道，是胚胎发育、伤口愈合、骨骼修复等生理过程中非常重要的一个环节。另外，不受控制的血管新生作用会引起许多疾病，是肿瘤、类风湿性关节炎、糖尿病视网膜病变和血管瘤等多种疾病的初期症状。几十年的深入研究已经证实，血管新生作用参与到原发性肿瘤的扩散和转移过程中。姜黄素对于抑制用基质胶培养的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）、内皮细胞浸润和基质胶中的血管形成的效果有所不同，这都显示了其抑制血管新生作用。姜黄素可以抑制成纤维细胞生长因子（bFGF）诱导的小鼠角膜中新血管生成。Mrudula等研究发现姜黄素可以抑制糖尿病大鼠视网膜血管内皮生长因子（VEGF）的表达，表明，姜黄素可以抑制新生血管生成[7]。通过研究鸡胚绒毛尿囊膜实验发现一些姜黄素类似物有抑制新血管再生的作用。这些姜黄素类似物可以抑制血管相关生成基因的表达、降低血管内皮因子（VEGF）和MMP-9的作用。国内研究发现，姜黄素对佐剂性关节炎大鼠具一定的治疗作用。姜黄素可降低血清VEGF浓度，抑制滑膜VEGF及VEGFR-2的表达，从而减少滑膜新生血管密度，起到治疗佐剂性关节炎的作用。

5 展望

姜黄素有多种生物活性作用，包括抗炎作用、抗肿瘤、抗氧化、抗微生物、组织保护及修复等。但姜黄素不溶于水，且易分解，生物利用率低，这些都严重制约了其临床使用的可能性。目前对姜黄素进行一系列的修饰，研发出一些新的化合物，提高其生物利用率，并且保留其无毒性和生物活性作用，是开发新型药物的关键。通过对姜黄素的药理学研究，也不断发现多种治病机理，也为研究其他的新型药物找到了新的途径。相信通过对姜黄素的不断研究，必然可以为人类医学做出更大的贡献。

参考文献

[1]Radha K.Maheshwari，Anoop K.Singh，Jaya Gaddipati，Rikhab C.Srimal，2006 Multiple biological activities of curcumin： A short review Life Sciences 78（2006）2081-2087.

[2]朱庆华，刘彩霞，陈婧，等.总姜黄素在大鼠体内的药动学研究[J].天津中医药大学学报，2008，27（4）：266-268.

[3]Ronita De， Parag Kundu， et al.Antimicrobial Activity of Curcumin against Helicobacter pylori Isolates from India and during Infections in Mice.Antimicrobial Agents and Chemotherapy，Apr.2009，p.1592-1597

[4]Rafiee， P.， Shi， Y.， et al.， 2003.Cellular redistribution of inducible Hsp70 protein in the human and rabbit heart in response to the stress of chronic hypoxia： role of protein kinases.Journal of Biological Chemistry 278 （44）， 43636-43644.

[5]Jagetia， G.C.， Rajanikant， G.K.， 2005.Curcumin treatment enhances the repair and regeneration of wounds in mice exposed to hemibody gammairradiation.Plastic and Reconstructive Surger 115 （2），515-528.

[6]Swarnakar， S.， Ganguly， K.， et al.， 2005.Curcumin regulates expression and activity of matrix metalloproteinases- 9 and -2 during prevention and healing of indomethacin-induced gastric ulcer.Journal of Biological Chemistry 280（10）， 9409-9415.

[7]Mrudula T，Suryanarayana PSrinivas PN， et al.Effect of curcumin on hyperglycemia-induced vascular endothelial growth factor expression in streptozotocin-induced diabetic rat retina.Biochem Biophys Res Commun，2007，3 61（2）：528～532.