阿地溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病的研究

胡秋芳等

【摘要】阿地溴铵（aclidinium bromide）是目前一种新型的治疗慢性阻塞性肺疾病（ COPD）的长效吸入性抗胆碱能药，研究表明阿地溴铵能明显改善COPD患者的肺功能及生存质量，且全身副反应少，耐受性好，安全有效，临床应用前景广泛。因此本文就阿地溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病的相关研究做一综述。

【关键词】 阿地溴铵；支气管扩张剂；慢性阻塞性肺疾病

【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）04-0047-01

慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary diseases ，COPD）是一种以不完全可逆的气流受限为特征的疾病，气流受限通常呈进行性发展并与肺对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关。药物治疗的目的主要是缓解症状，减少急性发作次数并改善生活质量。在治疗COPD的众多药物中，长效的支气管扩张剂是最基本的药物，GOLD推荐在中重度COPD患者的维持治疗中至少要选择一种长效的支气管扩张剂。其中新型的吸入性抗胆碱能药物经过化学修饰后不易吸收入血液，不良反应较小，因此被临床广泛运用。

阿地溴铵是目前一种新型的治疗COPD的口服长效吸入性抗胆碱能药。于2012年7月23日，美国食品与药物管理局（FDA）批准了将其用于长期维持治疗COPD相关的支气管痉挛，包括慢性支气管炎和肺气肿。其吸入装置是一种新型多剂量选择的干粉吸入器，国外临床研究表明其安全有效，与其他长效可吸入性胆碱能药如噻托溴铵相比，阿地溴铵的FEV1达峰值时间更快，因此能较大的降低患者的治疗费用，减轻经济负担。

1 药理学

阿地溴铵的化学名称为：3R）-（2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基）-1-（3-苯氧丙基）-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物。它是继异丙托溴铵与噻托溴铵后，第3个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其作用机制与目前临床广泛运用的长效吸入性抗胆碱能药物噻托嗅胺相似，是一种高效、长效的选择性M受体拮抗剂。噻托嗅胺的起效时间相对较缓慢，在吸入后约30min起效，120min达最大效应，药效持续时间超过24h，因此极大提高了患者用药的依从性。而阿地嗅铵的支气管扩张作用的起效时间更快，约为用药后的15min ，达峰时间为2-3h。研究表明其进入体内后可与M2和M3受体结合，但与M3受体的结合能力更强，半衰期是M2受体的6倍，因而其不良反应如心动过速等则相对较少。

2 药物动力学和药效学

阿地溴銨吸入后起效快，每日给药1次或2次，每次吸入剂量为200 mg、400 mg、或 800 mg，在给药5 min 后血药浓度迅速达峰值。6小时后血药浓度迅速下降到< Cmax的10%。在I期健康的男性试验患者中，一次吸入200 mg的阿地溴铵后，其平均绝对生物利用度<5%。静脉注射阿地溴铵后评估其平均体积分布，结果发现也呈高度变化。现已证明阿地溴铵在人体血浆中的丁酰胆碱酯酶的作用下会迅速水解为非活性的酒精和羧酸代谢物，因此全身副反应极少，耐受性好。此外，研究发现肾功能并不影响阿地溴铵的药动学参数，血浆消除半衰期 t1/2 为 2.07～4.18 h，大部分t1/2在1.5～3.5 h之间。阿地溴铵极少从肾脏排泄，以平均0.09% （中位数0.078%） 的剂量从尿中排泄[1]。

3 临床研究

3.1临床疗效

在Ⅰ期临床随机双盲对照试验中，12例受试者分别单剂吸入阿地溴铵50、300、600μg 或安慰剂，结果发现与安慰剂组相比，阿地溴铵能连续24 h的明显增加气道传导率（ sGaw），显著减小气道阻力（ Raw），改善气道反应性[2]。在Ⅱ期双盲多中心、交叉性研究的临床试验中，有115名患者纳入研究，结果发现与安慰组相比，吸入阿地溴铵200μg和噻托溴铵18μg的患者给药30min后其FEV1均显著升 高，≥10%的基线水平（分别为49.5%、51.8% 和13.8%；p<0.0001），因此提示阿地溴铵与噻托溴铵类似能显著改善患者的FEV1和呼吸困难的耐受性[3]。与之相类似的另一组Ⅱb期研究，有464名患者被随机双盲分组，分别吸入阿地溴铵25、50、100、200、400μg，qd或安慰剂、噻托溴铵18μg，连续吸入4周。其中有12名中重度COPD患者被纳入研究，其FEV1为预测值的30–65%，FEV1 /FVC ≤70%。第29天测定受试者的FEV1，结果提示与安慰剂相比，吸入阿地溴铵200、400μg组的FEV1显著升高，分别为148 mL（p = 0.006），128 mL（p = 0.018）；而25μg和50μg组的无显著差异。同样噻托溴铵组的FEV1也显著升高，为161 mL（p = 0.003）。

另有研究证实阿地溴铵bid 用药的临床疗效也较显著。在阿地溴铵每日给药2次的随机对照研究中，30名吸烟患者被纳入研究，阿地溴铵400μg，bid组与噻托溴铵18μg，qd组及安慰剂组相比，15天后发现阿地溴铵组FEV1显著高于安慰剂组，同时也发现阿地溴铵显著降低呼吸困难（p = 0.026），咳嗽（p = 0.039）及夜间症状评分（p = 0.049）；而与噻托溴铵无显著差异（（p > 0.05）[4]。此外临床试验研究中，将828 例中重度 COPD 患者随机分为阿地溴铵 200，400μg，bid组和安慰剂组，用药24周后监测结果提示，与安慰剂组相比阿地溴铵 200、400μg能显著增加患者的 FEV1（ 99/128 mL，P<0. 000 1），增加 FEV1 峰值（ 185/209 mL，P<0.0001），SGRQ得分改善（-3.8/-4.6）。

在Ⅲ期临床试验中，Maltais F等[5]将181 例中重度 COPD 患者随机分成 2 组，分别吸入阿地溴铵200μg，qd 或安慰剂，结果发现阿地溴铵能显著增强患者的运动耐力，改善肺通气，增加FEV1、深吸气量（ IC） 以及深吸气量/肺总容量 （ IC/TLC）。Jones PW等[16]在另2项为期 52 周的Ⅲ期临床试验中，纳入北美、欧洲共843 例（ COPDI 组） 和 804 例 （ COPDII 组）患者参与试验，吸入阿地溴铵 200μg，qd 或安慰剂，在第 12 和 28 周的测量结果表明，阿地溴铵明显增加患者FEV1，分别为 COPDI 组 61/67 mL（ P<0.001）；COPDII 组63/59 mL（P<0.001）。与安慰剂组相比，St George's呼吸问卷（ SGRQ） 的得分改善≥4分的百分率分别为： COPDI组（48.1%，39.5%；P=0.025）；COPDII组（ 39.0%，32.8%；P =0.074）。

3.2临床安全性

在临床试验中，阿地溴铵通过吸入给药后，药物很少吸收入血，加上其血浆清除非常快，故一般耐受性好，不良反应少。据研究报道阿地溴铵的短期试验（1–24周）与长期试验（40–52周）中其不良反应的发生率相似。与安慰剂相比，阿地溴铵在临床试验中最常见的副作用是头痛（1.5 -14.2%），其次是上呼吸道感染（1.1–11.6%），其余为肌痛或者关节痛（1–6.7%），咳嗽 （1.4–5.8%），腹泻 （1.4–7%），尿路感染 （0.8–4.8%），咽痛 （1.1–4.2%），牙痛 （1.1–2.7%）。经临床试验，阿地溴铵与β-受体激动剂、甲基黄嘌呤、吸入性类固醇激素联合使用，无药物相互作用[6]。目前阿地溴铵的使用虽无禁忌症，但建议18 岁以下具有支气管痉挛症患者或急性加重期的COPD患者不使用该药，它只适用于COPD患者的长期维持治疗以控制支气管痉挛。由于阿地溴铵刚上市不久，还缺少Ⅳ期临床的研究数据，故其安全性还需继续监测。

4 结论

阿地嗅铵作为新型的长效吸入性抗胆碱能药物，临床较多试验数据证实在COPD患者的维持治疗过程中阿地溴铵具有显著的有效性和安全性。与噻托溴铵相比，尽管二者在FEV1方面无显著差异，但阿地溴銨FEV1的达峰时间更快，能更大程度的减少患者的呼吸困难和夜间发作症状，而且采用每日两次的吸入剂量能使患者更加耐受，并降低治疗费用，减轻患者的经济负担。当然，有关二者的潜在优势还有待进一步的研究评价。

参考文献

[1] Schmid K， Pascual S， Gil EG， et al. Pharmacokinetics and safety of aclidinium bromide， a muscarinic antagonist， in adults with normal or impaired renal function： a phase I， open-label， single-dose clinical trial[J]. Clinical therapeutics， 2010， 32（10）： 1798-1812.

[2] Schelfhout VJ， Ferrer P， Jansat JM， et al. Activity of aclidinium bromide， a new long‐acting muscarinic antagonist： a phase I study[J]. British journal of clinical pharmacology， 2010， 69（5）： 458-464.

[3]Vestbo J， Vogelmeier C， Creemers J， et al. Onset of effect of aclidinium， a novel， long-acting muscarinic antagonist， in patients with COPD[J]. COPD： Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease， 2010， 7（5）： 331-336.

[4]Fuhr R， Magnussen H， Sarem K， et al. Efficacy of Aclidinium Bromide 400 μg Twice Daily Compared With Placebo and Tiotropium in Patients With Moderate to Severe COPDEfficacy of Aclidinium bid in Patients With COPD[J]. CHEST Journal， 2012， 141（3）： 745-752.

[5]Maltais F， Celli B， Casaburi R， et al. Aclidinium bromide improves exercise endurance and lung hyperinflation in patients with moderate to severe COPD[J]. Respiratory medicine， 2011， 105（4）： 580-587.

[6]Jones PW， Rennard SI， Agusti A， et al. Efficacy and safety of once-daily aclidinium in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Respir Res， 2011， 12： 55.