陆建国
·病毒性肝炎·
聚乙二醇干扰素α-2a联合乙肝疫苗治疗慢性乙型肝炎疗效观察
陆建国
目的探讨聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFNα-2a)联合乙肝疫苗治疗慢性乙型肝炎(CHB)的临床疗效及安全性。方法随机将172例CHB患者分为观察组和对照组,每组86例。对照组应用PEG-IFNα-2a治疗,观察组应用PEG-IFNα-2a联合乙肝疫苗治疗。比较两组在治疗6 m、12 m和随访6 m时HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率和ALT复常率。结果在治疗12 m和随访6 m时,观察组HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率和ALT复常率分别为81.4%、53.5%和82.6%,和93.0%、64.0%和95.3%,均显著高于对照组水平(67.4%、38.7%和68.6%,和75.6%、46.5%和77.9%,P<0.05);在治疗6 m、12 m和随访6 m时,观察组ALT和AST水平分别为(93.5±43.1)U/L和(86.0±50.6)U/L、(40.8±25.1)U/L和(50.7±28.6)U/L、(36.5±11.3)U/L和(43.2±15.7)U/L,均显著低于对照组(116.4±58.6)U/L和(105.3±52.8)U/L、(50.6±26.2)U/L和(59.5±25.4)U/L、(46.0±24.4)U/L和(52.6±23.9)U/L,P<0.05。结论PEG-IFNα-2a联合乙肝疫苗治疗CHB可有效地提高干扰素的临床疗效。
慢性乙型肝炎;聚乙二醇干扰素α-2a;乙肝疫苗;疗效
乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus,HBV)感染是一个全球关注的公共卫生问题。据估计,全球已有超过20亿人感染了HBV,其中包括3.6亿慢性HBV携带者和慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者。每年有60万~120万人因感染HBV致死[1]。近年来,聚乙二醇干扰素α-2a(Pegylated-interferon alfa-2a,PEG-IFNα-2a)治疗CHB取得了一定的进展[2~4],但单一用药也可因病毒变异而引起耐药[5]。乙肝疫苗通过打破免疫耐受,诱导特异性的免疫应答,可达到治疗或防止CHB病情发展的作用[6]。联合用药是治疗CHB的重要策略,也是目前临床研究的热点[6]。本研究应用PEG-IFNα-2a联合乙肝疫苗治疗CHB患者,现将结果报告如下。
1.1 一般资料2008年10月至2012年10月我院收治的CHB患者172例,男116例,女56例,平均年龄(39.2±4.7)岁。纳入标准:①符合2010版中国《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准[7];②年龄18~65岁;③HbsAg、HBeAg阳性且1×105拷贝/毫升≤HBV DNA≤1×108拷贝/毫升;④丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)在2~10×正常值上限,总胆红素(TBIl)≤3×正常值上限;⑤未使用核苷类似物治疗过;⑥了解治疗方法及目的,并愿意签署知情同意书。排除标准:①合并糖尿病、精神病者;②合并甲、丙、丁、戊型肝炎双重感染者;③近半年接受过免疫调节药物治疗;④妊娠和哺乳期妇女。
1.2 治疗方法将患者随机分为观察组86例和对照组86例,两组患者性别、年龄、肝功能和HBV DNA载量比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。对照组患者接受PEG-IFNα-2a(上海罗氏制药有限公司)180μg肌肉注射,1次/w;观察组在对照组治疗基础上给予母牛分支杆菌菌苗(微卡,北京博奥森生物有限公司)22.5μg深部肌肉注射,1次/w,乙肝疫苗(深圳康泰生物技术有限公司)15μg皮下注射,1次/2w。两组均治疗12w,随访6w。
1.3 观察指标采用实时荧光定量PCR法检测HBV DNA载量(广东中山达安基因股份有限公司);使用美国BECKMAN AV2700全自动生化分析仪检测肝功能指标(北京科美生物技术有限公司)。
1.4 统计学分析采用SPSS17.0软件包进行统计分析。计量资料用(±s)表示,采用t检验,计数资料采用x2检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 两组患者疗效比较观察组治疗12m和随访6m时HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率和ALT复常率明显高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05,表1)。
表1 两组患者疗效(%)比较
2.2 两组患者治疗后肝功能变化情况观察组治疗6 m、12 m和随访6 m时ALT或AST水平改善程度明显优于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05,表2)。
表2 两组患者治疗后肝功能(±s)变化情况
表2 两组患者治疗后肝功能(±s)变化情况
与对照组比,①P<0.05
2.3 不良反应观察组患者出现发热和全身酸痛15例,乏力11例,纳差恶心6例,体重下降4例,脱发2例,失眠和抑郁1例,皮肤瘙痒1例;对照组发生发热和全身酸痛16例,疲劳乏力13例,纳差恶心8例,体重下降5例,脱发2例,失眠和抑郁1例,皮肤瘙痒2例。两组发生不良反应患者均经对症处理后好转,未中断治疗。
近10年来,国内外学者均致力于寻找提高抗病毒治疗CHB临床疗效的最佳策略和方法。目前,一般认为联合和长期治疗是具有较好安全性和耐受性的疗法。
IFN-α对病毒性肝炎具有抗病毒和免疫调控双重作用,它通过结合细胞膜上的特异性IFN-α1受体,诱导产生多种抗病毒蛋白,使病毒核酸及蛋白合成受阻,从而抑制HBV复制。另外,它通过调高细胞膜上HLA表达和增强免疫细胞活性,有利于细胞毒性T淋巴细胞识别、杀伤被HBV感染的靶细胞,使肝内HBV得以清除[8]。但由于普通干扰素半衰期较短,用药后会产生“峰-谷”效应,影响了临床疗效[9]。PEG-IFNα-2a是在重组干扰素上增加一个40KD聚乙二醇。聚乙二醇分支结构可在干扰素分子表面形成分子屏障,避免了酶的分解,从而改变了普通干扰素的药动学,使有效血药浓度的时间增加了约10倍,有效血药浓度可维持168 h,每周仅需给药1次,从而提高了临床疗效[10]。
乙肝疫苗是特异性免疫刺激剂,通过旁路激活处于免疫耐受状态的免疫细胞,打破机体的免疫耐受,诱导产生特异性的免疫应答,以达到治疗或防止病情恶化的目的,它可能具有调节机体免疫功能,增加机体抵抗力的作用。
机体免疫功能紊乱,尤其是特异性细胞毒T淋巴细胞功能失调和低下,导致机体对HBV特异性免疫耐受而无特异性免疫应答,这是形成HBV慢性感染的主要机制。联合PEG-IFNα-2a与乙肝疫苗治疗CHB,目的是增强和调节机体免疫功能,提高机体特异性T细胞免疫及打破免疫耐受,增强机体抗病毒、清除病毒能力,同时减少单一用药产生病毒变异和耐药的风险。据研究证实,多次接种乙肝疫苗一段时间后可促进T淋巴细胞分化与成熟,诱导Th1细胞产生白介素2(IL-2)和干扰素-γ,促进产生抗HBs,增强细胞免疫功能;同时乙肝疫苗还能明显促进CD+4Th细胞反应,但并不会增强CD+8反应,维持CD+4/CD+8细胞平衡,使接种者机体能更有效地抑制或清除HBV[11,12]。
本研究结果显示,观察组患者在治疗12个月和随访6个月时HBV DNA阴转率和HBeAg阴转率均明显高于对照组,可能与乙肝疫苗增强了针对HBsAg的特异性T细胞免疫应答反应有关[13]。另一方面,以母牛分支杆菌菌苗为佐剂可激发HBV特异性免疫细胞产生抗体,诱导特异HBsAb的产生,增强辅助细胞对HBsAg的提呈作用,从而抑制病毒复制[14]。根据此理论,我们认为PEG-IFNα-2a联合乙肝疫苗治疗CHB可能会提高机体细胞对HBV的特异性免疫应答而提高疗效。从肝功能改善情况看,PEG-IFNα-2a联合乙肝疫苗治疗CHB 6m、12m和随访6 m时,患者血清ALT和AST水平下降程度明显比单一使用PEG-IFNα-2a治疗的对照组患者要大,治疗12 m和随访6 m时ALT复常率明显高于对照组,说明在PEG-IFNα-2a治疗CHB期间联合应用乙肝疫苗,不仅有效提高了CHB患者HBV DNA阴转率和HBeAg阴转率,还有效改善了患者肝功能,提高了临床疗效。
[1]高胜利,吴建成,陈祖涛,等.聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎疗效观察.苏州大学学报,2008,28(1):136-137.
[2]侯玉香,雷兴琼,任江南,等.聚乙二醇干扰素α-2a及聚乙二醇干扰素α-2b治疗慢性乙型肝炎临床研究.胃肠病学和肝病学杂志,2012,21(7):646-648.
[3]朱正飞,邹成钢.聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎的临床观察.中国医药,2011,6(11):1417-1418.
[4]Lawrence L,Chee KH,Nancy L,et al.Pegylated interferon alpha-2a(40 kDa)in the treatment of chronic hepatitis B.Int J Nanomedicine,2006,1(3):255-262.
[5]刘永仁,莫厚材,李云耀.乙肝疫苗联合中药治疗慢性乙型肝炎160例临床观察.中国医药导报,2008,5(11):98-99.
[6]杨永锐,李晖,贾婷,等.聚乙二醇干扰素α-2a联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝.昆明医科大学学报,2012,33(10):107-108.
[7]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).实用肝脏病杂志,2011,14(2):81-89.
[8]徐丙发,范清林,魏伟,等.干扰素-α及长效干扰素抗肝炎病毒作用机制的研究进展.中国药理学通报,2008,24(10):1277-1279.
[9]张源才,龚智翔,陶胜来,等.聚乙二醇干扰素α-2a联合胸腺肽治疗慢性乙型肝炎的临床观察,实用肝脏病杂志,2011,14(5):360-361.
[10]戴玮玮,冯艳红.聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林对慢性丙型肝炎肝纤维化指标的影响.中国生化药物杂志,2010,31(6):420-421.
[11]邹中华,文志军,李振汉,等.134例乙肝疫苗加卡介苗治疗慢性乙型肝炎近期疗效分析.实用预防医学,2004,11(2):94.
[12]王善昌,卢星.聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎外周血淋巴细胞亚群观察.实用肝脏病杂志,2010,13(2):112-113.
[13]刘玉艳,罗艳,贺锋.乙型肝炎疫苗的研究进展.国际病毒学杂志,2009,16(3):88-89.
[14]张俊新,郎佳凤,刘燕南.拉米夫定联合乙肝疫苗治疗慢性乙型肝炎39例.世界华人消化杂志,2009,17(6):616-617.
(收稿:2013-05-02)
(校对:陈从新)
Combination therapy of pegylated interferon alpha-2a and hepatitis B vaccine in treatment of patients with chronic hepatitis B
Lu Jianguo.
The First Affiliated Hospital,Liuzhou University of Science and Technolo-gy,Liuzhou 545002,Guangxi Zhuang Autonomous Region,China
ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of combination therapy of pegylated interferon α-2a(PEG-IFNα-2a)and hepatitis B vaccine in treatment of patients with chronic hepatitis B(CHB).MethodsOne hundred and seventy-twopatients with CHB in our hospital from October,2008 to October,2012 were recruited and randomly divided into observation group(PEG-IFNα-2a plus hepatitis B vaccine)and control group(PEG-IFNα-2a alone,86 cases in each group);The negative conversion rates of serum HBV DNA and HBeAg,normalization rates of ALT and adverse events at 6 and 12 months after treatment and at the end of 6-month followed-up between the two groups were compared.ResultsThe negative conversion rates of HBV DNA and HBeAg,and the ALT normalization rates in observation group at 6 and 12 months after treatment and 6 months followed-up were 81.4%,53.5%,82.6%and 93.0%,64.0%,95.3%,respectively,all of which were significantly higher than those of corresponding parameters in control group(67.4%,38.7%,68.6%and 75.6%,46.5%,77.9%,respectively,P<0.05);The serum ALT and AST levels at 6 and 12 months after treatment and at 6-month followed-up in observation group were(93.5±43.1)U/L and(86.0±50.6)U/L,(40.8±25.1)U/L and(50.7±28.6)U/L,(36.5±11.3)U/L and(43.2±15.7)U/L,respectively,all of which were significantly lower than those in control group(116.4±58.6)U/L and(105.3±52.8)U/L,(50.6±26.2)U/L and(59.5±25.4)U/L,(46.0±24.4)U/L and(52.6±23.9)U/L,respectively,P<0.05).ConclusionCombination therapy of PEG-IFNα-2a with hepatitis B vaccine significantly improved the efficacy of PEG-IFNα-2a in treatment of patients with CHB.
Hepatitis B;Pegylated interferon α-2a;Hepatitis B vaccine;Efficacy
10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.010
545002广西壮族自治区柳州市广西科技大学第一附属医院感染性疾病科
陆建国,男,41岁,大学本科,主治医师。主要从事感染性疾病诊治工作。E-mail:lujianguo_1962@163.com