复方牛胎肝提取物联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎疗效分析*

黄红丽，胡志文，聂玉强，李瑜元

·病毒性肝炎·

复方牛胎肝提取物联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎疗效分析*

黄红丽，胡志文，聂玉强，李瑜元

目的探讨复方牛胎肝提取物片联合恩替卡韦片治疗慢性乙型肝炎患者的临床疗效。方法将48例慢性乙型肝炎患者随机分为治疗组24例，给予口服复方牛胎肝提取物片及恩替卡韦片；给予对照组24例口服恩替卡韦片，疗程均为48w。观察两组患者治疗前后肝功能、血清肝纤维化指标及肝穿刺活检组织病理学的变化情况。结果在治疗48w时，治疗组血清白蛋白水平为（41.0±2.9）g/L，显著高于对照组（36.2±2.2）g/L，P＜0.01；治疗组血清透明质酸（HA）、层粘蛋白（LN）和IV型胶原（IV-C）水平分别为（158.0±70.3）ng/ml、（83.6±29.9）ng/ml和（90.3±41.2）ng/ml，显著低于对照组（170.6±71.1）ng/ml、（107.5±33.7）ng/ml和（113.5±52.4）ng/ml，P均＜0.05；肝组织病理学检查显示治疗组患者肝脏炎症活动度及纤维化程度改善均优于对照组（P=0.041和P=0.044）。结论复方牛胎肝提取物片联合恩替卡韦片能显著改善慢性乙型肝炎患者肝脏炎症活动度及纤维化程度，促进白蛋白合成，疗效优于单用恩替卡韦治疗。

慢性乙型肝炎；复方牛胎肝提取物；恩替卡韦；疗效

慢性乙型肝炎是肝硬化及肝癌的主要病因之一，而肝纤维化是慢性肝病发展为肝硬化的必经之路，因此，通过抑制病毒及控制肝纤维化以延缓或阻止病情向肝硬化发展仍是目前慢性乙型肝炎治疗的主要措施[1，2]。本研究采用复方牛胎肝提取物联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者，取得较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择选择2007年1月～2012年6月在我院住院的慢性乙型肝炎患者48例，男38例，女10例，平均年龄（46.8±6.7）岁。诊断符合2010年中华医学会肝病学分会和感染病学分会修订的慢性乙型肝炎防治指南[3]。所有病例在近1年内未接受过免疫调节剂或抗病毒治疗。排除甲、丙、丁和戊型肝炎病毒感染及寄生虫性、酒精性和脂肪性肝病。

1.2 治疗方法将患者随机分为两组。对照组给予恩替卡韦（中美上海施贵宝制药有限公司）0.5 mg，1次/d，口服；治疗组在对照组治疗的基础上，给予复方牛胎肝提取物片（安珐特，黑龙江江世药业有限公司）2片，3次/d，口服。疗程均为48w。

1.3 血清学检测采用改良赖氏法检测肝功能指标（南京建成科技有限公司）；采用放射免疫法检测血清透明质酸（HA）、层粘蛋白（LN）、IV型胶原（IV-C）（上海海研医学生物技术有限公司）；采用荧光定量PCR法检测HBV DNA（深圳匹基生物有限公司）；采用微粒酶免疫法检测HBV标志物（雅培公司）。

1.4 肝活检在治疗前和治疗48w后分别进行两次肝穿刺。肝组织病理学分级和分期标准参照中华医学会修订的《病毒性肝炎防治方案》[4]。

1.5 统计学分析应用SPSS15.0统计软件，计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验，等级资料采用Mann-Whitney U检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝功能指标的变化在治疗48w后，两组患者ALT、AST、TBIL、ALB较治疗前均有显著改善（P＜0.01），但治疗组患者白蛋白水平改善较对照组更为显著（P＜0.01，表1）。

表1 两组患者治疗前后肝功能指标（±s）的变化

表1 两组患者治疗前后肝功能指标（±s）的变化

①P＜0.01

2.2 两组患者治疗前后肝纤维化指标的变化见表2。

表2 两组患者治疗前后肝纤维化指标（±s）的比较

表2 两组患者治疗前后肝纤维化指标（±s）的比较

①P＜0.05

2.3 两组患者治疗前后病毒学和血清学应答情况两组患者治疗前HBV DNA均＞1.0×104U/ml，在治疗48w后治疗组和对照组血清HBV DNA阴转率分别为77.1%和78.2%；HBeAg转阴率分别为31.3%和31.9%，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 两组患者治疗前后肝组织病理学改变治疗前两组肝脏炎症活动度及纤维化程度无显著性差异（P均＞0.05）。治疗组治疗后肝脏炎症活动度显著改善，并优于对照组（P=0.041），治疗组治疗后肝脏纤维化程度也明显改善，也优于对照组（P=0.044，表3，图1、2）。

表3 两组肝脏炎症分级和纤维化分期的变化

图1 治疗组患者治疗前肝组织病理学表现汇管区较多炎症细胞浸润，小叶内大量纤维组织增生，病理学诊断为G3S4（HE，100×）

3 讨论

慢性乙型肝炎在反复发作的过程中，经过肝纤维化阶段而进展为肝硬化，甚至肝癌。迄今为止，乙型肝炎的难治性问题仍没有得到很好的解决。通过抑制病毒及控制肝纤维化以延缓或阻止病情向肝硬化发展仍是目前慢性乙型肝炎治疗的主要措施[2，5]。寻求有效而不良反应小的抗纤维化治疗方法已成为研究的热点。

肝纤维化是指肝脏内弥漫性的、过量的细胞外基质（ECM）沉积，后者的合成过多和（或）降解不足是造成问题的主要原因。肝脏的纤维化是个缓慢而动态的过程，涉及到细胞、细胞因子、细胞外基质之间一系列复杂的变化[6，7]。

复方牛胎肝提取物含有多种细胞因子、维生素B12、肌醇等多种物质，临床上一般用于慢性肝病和肝纤维化的治疗。它能够通过细胞因子间的拮抗效应，抑制星状细胞活化，减少ECM的合成和释放，降低胶原的合成，以达到阻止肝纤维化形成的目的。此外，它还通过IFN和HGF等细胞因子间的协同作用，启动肝细胞粗面内质网及核糖体，增加白蛋白和载脂蛋白的合成与分泌，保护肝细胞[8]。恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物，通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，抑制乙型肝炎病毒DNA多聚酶活性，造成HBV DNA链的合成终止，从而有效发挥抑制HBV DNA复制的作用，使肝脏的炎症减轻，促进肝功能恢复。它还能有效减少星状细胞的激活及胶原纤维的合成，阻止肝纤维化的发生，在已被批准的核苷类抗病毒药物中，在初治患者恩替卡韦的耐药率最低，是目前抗HBV药物中作用最强的药物之一，有显著抑制病毒复制的作用[9，10]。在2007年美国肝病研究学会（AASLD）发布的慢性乙型肝炎防治指南[11]中，恩替卡韦被推荐作为HBeAg阳性和HBeAg阴性乙型肝炎患者抗病毒治疗的一线用药，并被推荐用于代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化的治疗。

目前，肝穿刺活检是诊断肝纤维化的“金标准”，能够直观准确地反应肝脏纤维化程度和炎症活动度[12，13]。血清纤维化标志物检测是临床上最常用的无创诊断手段，已被作为肝纤维化程度的检测及药物疗效的考核指标，它的下降可以说明细胞外基质成分合成和分泌减少，纤维化程度改善[14，15]。本研究发现单用恩替卡韦或联合应用复方牛胎肝提取物治疗慢性乙型肝炎患者后，血清肝纤维化指标以及肝穿刺病理组织学检查均提示肝脏炎症活动度及纤维化程度较治疗前明显改善，但治疗组患者肝脏炎症活动度及纤维化程度改善明显优于对照组，说明复方牛胎肝提取物联合恩替卡韦治疗对肝纤维化有较好的改善作用，两者联合可能在抗纤维化方面有一定的协同作用。另外，治疗组在治疗后患者血清白蛋白水平较对照组明显改善，说明安珐特除了具有保肝护肝的作用外，还具有一定的促进肝细胞蛋白合成及分泌的能力。

抑制病毒复制及控制肝纤维化是慢性乙型肝炎的主要治疗措施，复方牛胎肝提取物片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者不仅能有效改善肝功能，抑制病毒复制，促进肝细胞的蛋白合成及分泌，而且逆转了肝脏纤维化，改善了炎症活动度。

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（收稿：2013-08-16）

（校对：陈从新）

Effect of combined therapy of compound embryonic bovine liver extract and entecavir in patients with chronic hepatitis B

Huang Hongli，Hu Zhiwen，Nie Yuqiang，et al.
Department of Gastroenterology，First People’s Hospital，Guangzhou 510180，Guangdong Province，China

ObjectiveTo investigate the effect of combined therapy of compound embryonic bovine liver extract and entecavir in patients with chronic hepatitis B.MethodsForty-eight patients with chronic hepatitis B were randomly divided into treatment group（n=24）and control group（n=24）.Patients in treatment group were treated with compound embryonic bovine liver extract plus entecavir，and those in control group were treated with entecavir alone.The treatment lasted for 48 weeks and the liver function tests，serum hepatic fibrosis indexes and the histological activity index and fibrosis before and after treatment in the two groups were examined.Results At the end of 48 weeks of the treatment，serum albumin levels in patients in treatment group（41.0±2.9 g/L）were significantly higher than that in the controls（36.2±2.2）g/L，P＜0.01；Serumhyaluronic acids（158.0±70.3）ng/ml，laminin（83.6±29.9）ng/mland collagen type IV（90.3±41.2）ng/mlin the treatment group were significantly lower than those in the controls（170.6±71.1）ng/ml，（107.5±33.7）ng/ml and（113.5±52.4）ng/ml，respectively，P＜0.05）；Histopathological examinations of the liver biopsies showed that the grades and stages of the liver injuries in treatment group were decreased significantly as compared with in control group（P＜0.05）.ConclusionsCombined therapy of compound embryonic bovine liver extract and entecavir are better than entecavir alone in inhibiting liver inflammation and fibrosis in patients with chronic hepatitis B.

Chronic hepatitis B；Compound embryonic bovine liver extract；Entecavir；Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.012

广州市医药卫生科技项目（编号：20131A011028）

510180广州市第一人民医院消化内科

黄红丽，女，34岁，硕士研究生，主治医师。主要从事病毒性肝炎的诊断与治疗学研究。E-mail：honglisums@126.com