新型杀虫剂吡虫隆的合成

苏文杰，王学成，朱 伟，朱建民

（江苏省兽用抗寄生虫药物工程技术研究中心，江苏 常州 213127）

吡虫隆又名啶蜱脲，氟佐隆，氟啶蜱脲，化学名：1-[4-氯-3-（3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基）苯基]-3-（2,6-二氟苯甲酰基）脲，属于苯甲酰脲类杀虫剂，苯甲酰脲类杀虫剂是含氟杀虫剂的重要品种之一,可抑制昆虫几丁质的合成,其杀虫机理独特,高效、广谱、低毒、对人畜安全,是对环境友好的杀虫剂新品种,被专家誉为21世纪新型杀虫剂[1]。吡虫隆是一种寄生虫生长调节剂，对牛、羊、兔等多种动物体外寄生虫有很好的杀灭效果。

目前国内外关于吡虫隆合成的报道较少，张月亮报道[2]以2-氯-5-氨基苯酚为起始原料，三步合成全采用带压反应，存在一定的安全隐患，醚化反应时间需要12 h，且粗品收率只有52%～62%，成本高，不适合工业化生产。本文主要通过以下路线优化了合成工艺：以2-氯-5-氨基苯酚（2）为起始原料，DMF为溶剂，在碳酸钾和相转移催化剂四丁基氯化铵作用下，和三氟甲基吡啶（3）进行醚化反应制得醚化物（4）；另以甲苯为溶剂，2,6-二氟苯甲酰胺（5）和草酰氯（6）缩合得到异氰酸酯（7）；最后，醚化物（4）和异氰酸酯（7）在三乙烯二胺催化下加成反应得到吡虫隆（1）。合成路线图如图1所示。新工艺有以下几个优点：①醚化反应采用了相转移催化剂，加成反应增加了叔胺类催化剂，提高了反应速率，缩短了醚化反应时间；②新工艺总收率达到90%以上；③反应条件温和，不需要加压，对设备要求低，操作简便，适合国内工业化生产。

图1 吡虫隆合成路线

1 实验部分

1.1 实验仪器及设备

熔点仪：YRT-3熔点仪 （天大天发科技有限公司）；液相：Agilent 1200 series。

1.2 实验过程

1.2.1 醚化物的制备

向1000 mL干燥的四口瓶中投入2-氯-5-氨基苯酚 60.9 g （0.42 mol）、2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶 99.0 g（0.46 mol）、70 g 碳酸钾（0.5 mol）、0.4 g四丁基氯化铵和250 g DMF。搅拌加热至100℃，在95℃～105℃保温反应3 h。保温反应结束后降温至0℃，加入200 mL水，析出灰色固体，抽滤，鼓风干燥得干品132.4 g，收率97.3%，熔点：79.2℃～81.0℃。

1.2.2 异氰酸酯的制备[3]

向500 mL四口瓶中投入2,6-二氟苯甲酰胺81.5 g（0.52 mol）和甲苯 150 mL，搅拌下滴加草酰氯 139.6 g（1.1 mol），滴加温度 10 ℃～20 ℃，滴加完毕缓慢升温至回流，保温反应6 h，减压蒸出甲苯和过量草酰氯，得淡黄色液体，直接用于下步合成。

1.2.3 吡虫隆的制备[4-5]

向500 mL烧杯中投入132.0 g醚化物（0.41 mol），1.2 g 三乙烯二胺（TEDA），加入 280 mL 甲苯搅拌溶解，转移至滴液漏斗中，滴加至上一步异氰酸酯甲苯反应液中，滴加温度控制在25℃～35℃，滴加时间1.5～2.0 h，滴加完毕，回流反应4 h。抽滤，滤饼用20 mL甲苯漂洗，抽干，干燥6 h得白色结晶192.6 g。收率：92.8%，熔点：218.1℃～219.5℃，含量为 99.3%。1HNMR （400 MHz，DMSO～d6） :δ7.23～7.25 （d,1H） ;7.25～7.26 （d,1H）;7.53 （s,1H） ;7.54～7.59 （d,1H）;7.59～7.60（d,1H）;7.63～7.66 （t,1H）;7.78（s,1H） ;8.53（s,1H） ;8.61（s,1H）;11.50（s,1H）。

2 结论

笔者优化了吡虫隆合成工艺，醚化过程中增加了相转移催化剂，反应时间缩短了四分之三，粗品制备中增加了三乙烯二胺，粗品总收率由62%提高至 90.3%（97.3%×92.8%=90.3%），含量大于99.0%，符合药用原料药标准。同时，该方法在常压条件下进行，反应比较温和，安全性高，具有较好的工业化应用前景。

[1]梁英,贺红武,杨自文.苯甲酰脲类化合物研究开发进展[J].农药,2009,48(9):625-628.

[2]张月亮.生物驱虫药吡虫隆的制备方法：CN，101209992A[P].2008-07-02.

[3]张文文,郑震,彭延庆,等.苯甲酰脲类化合物的合成及杀虫活性[J].农药学学报,2009,11(1):36-40.

[4]Lin J,Yan S J,Mao D S,et al.Synthesis of novel benzoylphenylurea chitin inhibitors from chlorothalonil[J].Chinese Chemical Letter,2003,14(12):1219-1222.

[5]Chen L,Ou X M,Mao C H,et al.Synthesis and bioassay evaluation of1-(4-substitutedideneaminooxymethyl)-phenyl-3-(2,6-difluorobenzoyl)ureas[J].Bioorganic&medicinal chemistry,2007,15(11):3678-3683.