一种去除那格列奈粗品中L-异构体的新方法

涂金荣，张 磊，贺绍杰

(连云港润众制药有限公司，江苏 连云港 222069)

那格列奈(英文名为nateglinide)，化学名为N-(反式-4-异丙基环己基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸，是一种新型的餐时血糖调节剂，适用于治疗Ⅱ型糖尿病[1-2]。

大量研究工作表明，那格列奈不仅可以有效控制血糖，降低低血糖的发生率，还能有效地改善脂代谢紊乱，促进餐时胰岛素分泌[3]。那格列奈可直接作用于胰腺β细胞，促使其释放胰岛素，可以保护胰岛β细胞的功能[4]，还能改善肝脏脂肪沉积，对糖尿病前期伴非酒精性单纯性脂肪肝有逆转作用[5]。与第一代降血糖药物瑞格列奈相比，那格列奈对β细胞的作用更为迅速，持续时间更短，对外界葡萄糖的浓度更为敏感，引起心血管副作用及低血糖发生率更低[6-7]。

目前报道的那格列奈主要合成路线，基本都是以4-异丙基环己甲酸和D-苯丙氨酸为主要合成物料[8-17]。苯丙氨酸手性碳的构型对药物活性的影响很大。若物料中混有L-苯丙氨酸，将会得到那格列奈的L-异构体(图1)。据报道，其L-异构体的生理活性只有它的1/64[8]。因此，控制L-异构体的含量对那格列奈的药效非常重要。

图1 那格列奈L-异构体结构式

现阶段用于那格列奈L-异构体分离的方法多为液相色谱法[18-19]及毛细管电泳法[20]。对于单纯的样本分析而言，这些方法简单、高效。但对于如何处理大批量L-异构体含量过高的那格列奈粗品，以上方法就无能为力，也是当前困扰那格列奈生产厂家的一大难题。

本文通过选择合适的溶剂及调节溶剂的比例，提出了一种新的去除那格列奈粗品中L-异构体的方法。该法操作简单，通过一次精制基本就能将L-异构体有效去除。应用该精制法，我们从小试做起，逐渐过渡到车间放大生产。结果表明，该法可以应用于大批量的那格列奈粗品的精制生产。

1 实 验

1.1 仪器与试剂

那格列奈粗品(批号20210508，L-异构体含量约2.5%)，连云港润众制药有限公司实验室;异丙醇(分析纯)，国药集团化学试剂有限公司；纯化水；Spectrum 100傅立叶变换红外光谱仪；Agilent 1200高效液相色谱仪。

1.2 实验方法

取适量那格列奈粗品于三颈烧瓶中，加入那格列奈粗品重量5倍量的异丙醇(w/w)，搅拌，水浴加热至80 ℃。达温后，加入2/3倍异丙醇量的纯化水(w/w)，回流1 h后停止加热。待料液自然降至室温后，将烧瓶置于0～4 ℃冰箱过夜，次日抽滤，将滤饼置于40 ℃烘箱鼓风烘干。

2 结果与讨论

2.1 理论分析

通常情况下，互为对映异构体的化合物的化学性质和物理性质基本相同，很难将他们有效分离。但是在某些混合溶剂里，它们的物理性质也会有较大的差别。

那格列奈及其L-异构体都易溶解在异丙醇里，不溶于水。在异丙醇与水的混合体系里，当异丙醇与水的比例不同时，二者在其中的溶解度也有差别。试验发现，当异丙醇与水的比例为3:2，温度≤5 ℃时，那格列奈不能有效溶解在该混合体系里，而其L-异构体则可以较好的溶解。利用这一差别，可将他们有效分开。

2.2 液相检测结果

我们将精制前的那格列奈粗品、精制后所得的滤饼、滤液分别进行了液相色谱检测，结果见图2。其中峰1为那格列奈，峰2为其L-异构体(图2(a))。从图上可以看出，精制前，那格列奈粗品L-异构体含量明显较高，精制后的滤饼，L-异构体未检出，而滤液中的L-异构体含量则相当高(约17.8%，图2(b))。说明粗品中的绝大多数L-异构体均溶解在了滤液里。

图2 那格列奈粗品(a)及精制后滤饼和滤液(b)液相色谱图对比

2.3 红外检测结果

为了判断新的精制方法是否破坏了那格列奈的化学结构，我们采用溴化钾压片法对精制前后的那格列奈进行红外检测。结果如图3所示。

图3 精制前后的那格列奈红外图谱

从红外图谱发现，精制前后的那格列奈红外吸收图谱基本一致，二者在1714 cm-1、1649 cm-1、1542 cm-1、1214 cm-1附近处均有较强的吸收峰，这些吸收峰为那格列奈的特征峰。说明新的精制方法没有破坏那格列奈的化学结构。

2.4 中试实验

按照该精制方法，我们进行了三组中试实验，每次投料量均为0.5 kg。实验结果见表1。可以看出，三组实验测试结果基本一致。精制后的产品L-异构体含量维持在0.10%以内，精制收率约88%。

表1 中试实验结果

2.5 车间放大生产

在中试试验的基础上，我们将工艺应用于车间放大生产，处理一批总重约83 kg的那格列奈粗品。按照以上工艺参数，分三次进行精制生产。结果见表2。可以看出，精制后的产品L-异构体得到明显去除，精制收率约88%，跟中试结果基本一致。

表2 车间放大生产结果

3 结 论

本文提出了一种新的去除那格列奈粗品中L-异构体的精制方法。该法操作简单，成本较低，能够有效去除那格列奈粗品中L-异构体，且收率较高。该法已成功地应用于处理L-异构体含量过高的那格列奈的车间精制生产，有望得到更为广泛地应用。