《药物合成反应》实验教学改革初探*

陈 彪，罗国勇，刘娟娟，薛 娟，柴慧芳

(贵州中医药大学药学院，贵州 贵阳 550025)

药物合成反应是药学、制药工程等专业的重要基础课程，其研究内容以有机化学为基础，以药物合成中常用的有机单元反应为切入点，着重讨论反应发生的条件、反应的微观过程及影响反应的条件因素[1]。课程内容丰富、知识覆盖面广，在有机化学的教学基础上，以合成药物为目标，深入探讨了药物合成过程中的反应机理、反应条件、影响因素，同时也较为系统的介绍了药物研发过程中常常会涉及到的卤化、烃化、酰化、缩合、重排、氧化、还原等重要反应，旨在激发学生对药物研发的科研热情，锻炼学生药物合成的基本技能，提高学生独立开展药物及其中间体制备的基本能力，从而为社会培养富有创新精神的应用型人才打下基础[2]。

目前，我院药物合成反应课程总学时为36学时，教学过程分为理论教学和实验教学两部分，其中理论教学24学时，实验教学12学时。实验教学为本课程考核过程的重要组成部分，包括了综合性实验和设计性实验两部分，其中综合性实验旨在锻炼学生的动手能力，加深对药物合成理论知识的理解，让学生对常见反应类型的应用有更直观的认识。而设计性实验则是对学生综合能力培养的有力补充，学生以小组为单位查阅文献，设计实验方案并独立完成实验操作，既锻炼了学生的团队协作能力、文献查阅能力，也培养了学生逻辑思维能力。在教学过程中，笔者发现，相比于枯燥的理论知识，学生对实验的兴趣非常浓厚，而且思维异常活跃，在实验过程中往往会有诸多问题向请教教师，比如实验过程中出现的现象、实验加料顺序、后处理操作的先后顺序等，课堂氛围十分活跃。在实验过程中，学生既学到了实验操作技能，又学到了药物合成的理论知识，有助于教学效果的提升。综上，本课程的实验教学环节在整个教学过程中占有重要地位，因此在选择以何种药物作为实验教学案例时要有讲究，既要能够全面锻炼学生的动手操作能力，又要能够与理论知识紧密联系、不脱节。近年来，我院的药物合成反应课程在教学内容和教学方法上已得到不断完善和优化，但在实验教学环节中仍然存在着不少问题，笔者根据这些问题，结合自身在教学过程中的心得体会和教学经验，对药物合成反应的实验教学改革进行初步探讨。

1 药物合成反应实验教学存在的问题

1.1 教学内容老旧

目前本院开设的三个合成实验分别为苯偶姻的合成、α-甲基苄醇的合成和乙酰苯胺的合成，都属于验证性实验，旨在验证理论，巩固理论课上学习的安息香缩合、羰基还原反应以及N-亲核取代反应的相关知识，反应机理较为简单，不足以提升学生的理论水平。教师为完成授课内容，通常会采用成熟的合成路线和简单的后处理方法，反应完成后只需对反应液进行简单的抽滤、水洗等操作即可得到产品(表1)。涵盖的操作手段较少，未涉及加热回流反应、尾气吸收处理、活性炭脱色等操作。尽管能培养学生动手操作能力，但这些反应类型都是针对经典反应进行的较为低水平的重复，如合成乙酰苯胺时的实验步骤为将苯胺和水混合后在搅拌下滴加乙酸酐并在室温下反应1 h即可制得产品。实验内容较为简单，难以锻炼学生的科研思维和创新能力，影响教学效果。

表1 药物合成反应的实验内容、反应类型及后处理操作

1.2 教学方式单一

针对实验课的教学，一般采用线下教学模式。通常是授课教师提前在实验室黑板上板书实验目的、合成路线、反应机理、实验步骤等内容，然后依次进行讲解。但由于学生基础较为薄弱，尽管在学习本课程之前已经学习过机化学课程，具备了一定的理论基础，但由于本课程中药物结构比有机化学中的官能团更为复杂，反应条件因具体实例产生较多变化，学生无法对众多的知识点进行归类和概括，药物合成反应中的知识点与有机化学的相应知识联系困难。教师在讲解实验内容尤其是反应机理部分时通常理论性较强，难度较大，且枯燥乏味，学生易疲劳，难以记住实验要点。如在讲解苯偶姻合成时的安息香缩合机理时，学生普遍觉得晦涩难懂，打击学生做实验的积极性。

1.3 学生查阅文献和阅读文献能力欠缺

文献获取和文献阅读能力是从事药物研发必须具备的基本能力之一，如果学生在大学阶段没有培养这种能力，今后踏入社会将很难适应社会发展的需要。药物合成反应实验在授课时，通常是教师提供实验操作步骤，学生按照教师提供的步骤完成实验，导致学生查阅和阅读文献尤其是英文文献的能力欠缺，不利于培养学生独立开展药物合成的基本能力，也不利于培养学生的自主学习能力。

2 药物合成反应实验教学改革对策

2.1 更新教学内容，紧跟科学前沿

苯妥英钠是治疗癫痫大发作的首选药物，其合成路线涉及安息香缩合、氧化和缩合三步反应[3]，对课本理论知识和药物合成基本实验操作能力的要求都较高，有利于培养学生综合能力。苯妥英钠制备过程的实验操作覆盖了常温反应、加热回流反应的搭建，同时也囊括了减压抽滤、重结晶、活性碳脱色等常规后处理操作，有助于学生实验操作技能的全面提升。苯妥英钠的合成路线见图1。

图1 苯妥英钠的合成路线

(1)实验原理

(2)2-羟基-2-苯基苯乙酮的制备

取2.0 g盐酸硫胺(6 mmol)溶于蒸馏水(4 mL)和95%乙醇(12 mL)中，加入预冷3 M氢氧化钠溶液(3.2 mL)，调节pH至8～9，加入苯甲醛(8 mL)在75 ℃下反应90 min。将体系至于冰水下冷却析晶，抽滤后用10%乙醇洗涤3次，然后用95%乙醇重结晶得2-羟基-2-苯基苯乙酮，收率约为80%。

(3)二苯乙二酮的制备

向100 mL圆底烧瓶中加入六水合三氯化铁(52 mmol)、冰醋酸(15 mL)和蒸馏水(6 mL)，待固体溶解后加入2-羟基-2-苯基苯乙酮(14 mmol)，加热回流反应60 min。待反应体系冷却后向其中加入50 mL水和适量活性炭，然后加热至沸腾，抽滤除掉不溶物后将滤液冷却至室温，有晶体析出，抽滤后水洗得二苯乙二酮，收率约为70%。

(4)苯妥英钠的制备

向100 mL圆底烧瓶中依次加入二苯乙二酮(10 mmol)、尿素(15 mmol)、50%乙醇(10 mL)和15%氢氧化钠溶液(7 mL)，回流反应2 h。待反应体系冷却后向其中加入100 mL蒸馏水，抽滤除掉不溶物后用15%稀盐酸调节pH至6，有沉淀析出，再次抽滤后得到苯妥英。向苯妥英固体中加入10 mL蒸馏水，然后滴加15%氢氧化钠溶液使其溶解，活性炭脱色后趁热抽热，将滤液用冰水冷却，有固体析出，抽滤后得到苯妥英钠，产率约为50%。

2.2 改革教学模式

让学生参与到教学过程中，实验课教学时改变原有的教师板书授课模式，以学生为中心，通过多媒体教学和传统教学相结合的方式，让学生积极主动参与到教学过程中[4-5]。教师将学生提前分组，组织学生通过学校CNKI检索系统对目标药物苯妥英钠的合成方法进行充分的调研，由学生自行查阅文献后制定实验方案，同时制作ppt并利用理论课的授课时间在讲台上汇报交流，通过组内、组间的讨论评估合成路线的可行性，并探讨在实验过程各个试剂如维生素B1、三氯化铁、尿素等用途和注意事项，在实验教学过程中，教师在课堂上随机提问，既增加了教学互动也让学生对反应过程有了充分的了解。整个实验过程中让学生充分参与到实验方案的设计中，并将此过程纳入形成性评价过程中。

2.3 提升学生文献查阅和阅读能力

通过学生制作ppt上台讲实验操作的方式能够提升学生文献查阅能力，也能够锻炼学生的逻辑思维能力，但绝大部分同学在调研文献往往喜欢阅读中文文献，而对于英文文献的查阅和阅读极少，不利于提升学生的阅读能力。因此本课程在实验教学过程中，以对乙酰氨基的合称为例，锻炼学生的英文文献阅读能力。在对乙酰氨基的合成实验前，教师提前将相关的英文关键词和英文文献查阅网站发给学生，让学生根据关键词检索英文文献，找到了关于合成对乙酰氨基酚的3种不同方法(图2)。通过学生之间的分工和相互协作，最终也分析出了文献报道中合成方法的优缺点，其中路线a的缺点在于浓硫酸会使催化剂失活；路线b的缺点在于酰化温度高，存在一定的危险性；路线c将对羟基苯乙酮肟化后经Beckmann重排得到产物，污染小，收率高，因此在实验课上选择路线c来制备对乙酰氨基酚[6]。在此过程中，既培养了学生之间的团队协作意识，也提高了学生查阅和阅读英文文献的能力。

图2 对乙酰氨基酚的合成路线

3 结 语

药物合成反应作为专业基础课程，在药学及制药工程专业的人才培养方面发挥着重要作用。针对当前我院在药物合成反应实验教学过程中存在的如教学内容陈旧、教学方式单一、学生查阅和阅读文献能力欠缺等方面的问题，笔者从教学内容中新增了抗癫痫药物苯妥英钠的合成，其合成过程覆盖了常温反应、加热回流反应装置的搭建，同时也囊括了减压抽滤、重结晶、活性碳脱色等常规后处理操作，有助于全面提升学生的实验操作技能。另外在改革药物合成反应的实验教学模式方面也提出了自己的一些看法，比如让学生制作ppt上台讲苯妥英钠的合成，从而让学生参与到教学过程中。最后笔者通过对乙酰氨基酚的例子，锻炼了学生查阅和阅读英文文献的能力。总之，希望能在提升学生实践技能的同时也能培养学生的创新思维能力，从而为培养高素质应用型人才打下基础。