1,2,4-三嗪类化合物合成研究进展

武傲雪，崔冬梅

（浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310014）

0 前言

三嗪类化合物是一类含氮杂环化合物，在化工染料、材料方面应用广泛，且是杀虫剂、除草剂中重要的组成结构。近年来发现其在抗炎、抗高血压、抑制血小板的生成及抑菌方面也有着显著作用，因此可以作为医药中间体进一步发展其应用。简单、经济、高效地合成此化合物具有较为重要的研究意义。本文从不同底物出发概述了一些1,2,4-三嗪类化合物的合成研究方法。

1 合成方法

1.1 以二酮和酰肼为原料

1957年，Laakso[1]等人以二酮和酰肼为原料，加入醋酸铵，在乙酸条件下回流反应,合成1,2,4-三嗪类化合物。该方法反应时间较长，且副产物较多，对菲醌类二酮不适用，此后，作者又成功地合成一系列在3位上含有功能基团 （芳基和杂环）的5,6-二联苯-1,2,4-三嗪。

1955年，Metze[2]等人先将二酮（芳基或脂肪基）与肼（脂肪基，芳基或杂环）合成单芳基酰腙，随后在氨的乙醇溶液下加压发生闭环反应，得到一系列目标产物。Metze[3]还发现若将芳香族二酮的单取代腙与甲酰胺反应，也可得到5,6-二取代-1,2,4-三嗪。

1989年，Taylor[4]等人采用相同的方法在回流条件下合成1,2,4-三嗪，再发生分子内Diels-Alder反应，生成一系列吡嗪类化合物，进一步扩大了三嗪类化合的适用范围。

近年来微波辐射加热成功合成了一系列有机化合物，且适用于大量经典有机反应。2002年，Rostamizadeh[5]等人以二酮和酰肼为原料，加入醋酸铵、二氧化硅、三乙胺研磨均匀后，微波下反应5～12 min，纯化后即得产物。该方法反应时间短，收率较高，且操作简单，但对于连有杂环的化合物，产率较低。2003年，Zhao[6]等人以二酮和酰肼为原料，加入10倍当量的醋酸铵，少量乙酸作为溶剂，180℃微波下反应5 min，后冷却至室温，有固体析出。反应过程中容器内压力一直处于安全范围内，此方法对于连有杂环的二酮和酰肼依然具有较高的收率，进一步扩大了底物的适用性。

1.2 以酮和肼为原料

1973年，Hans[7]等人报道了从酮类化合物出发，经亚硝基化生成α位酮肟，再与肼反应得到α位肼基肟，后加热环合得到目标产物。但收率较低，具体的操作方法有待进一步改进。

1978年，Bennett[8]等人报道了类似的合成路线，他们以α位亚甲基酮类化合物为原料，乙酸乙酯为溶剂，低温下缓慢滴加亚硝酰氯，后与n-BuONO反应，重结晶得到α位酮肟。然后与肼在乙醇中回流反应得到α位肼基肟，再环合得到目标产物。此方法原料易得，但步骤较繁琐，且条件较为严格，前两步均需要在零下50℃下反应，反应体系中需充满氯化氢，后处理也较复杂，需先通入氮气除去氯化氢，每步的收率在70%左右。

1.3 以α位溴代酮和酰肼为原料

2001年，Mazaahir[9]等人采用微波加热无溶剂的方法合成了1,2,4-三嗪。他们先将取代酰肼和苯甲酰甲基溴化物分别溶于少量乙醇和二氯甲烷中，后加入氧化铝固体混合搅拌均匀，微波下反应60～120 s，反应结束后冷却至室温，用乙醇萃取，滤液浓缩，重结晶即得产物。此方法操作简单，收率较高，均在80%～90%，且避免了微波反应下因添加有机溶剂易挥发而引起的爆炸。但底物的适用性仍需进一步扩大，有待继续研究。

1.4 以氨基(硫代)乙酸乙酯和肼为原料

2007年，Palmer[10]等人报道四氢咪唑并[2,1-a]异喹啉的全合成方法，其中介绍了1,2,4–三嗪的合成方法。他们以氨基（硫代）乙酸乙酯为原料，氮气保护下，乙醇作为溶剂，先于肼反应生成氨基（亚肼基）乙酸乙酯，后环合得到产物，此方法步骤繁琐复杂，且对反应条件要求较高。

1.5 以二酮和氨基脲为原料

2008年，Braibante[11]等人以二酮和氨基脲或氨基硫脲为原料，在乙醇中回流条件下反应，该方法具有良好的区域选择性，苯基没有发生迁移，产率为74%～76%；此外作者还尝试将原料与K-10混合均匀后，微波下反应,该方法大大缩短了反应时间，但是产率较低。

1.6 以酮和氨基胍为原料

2009年，美国一篇专利[12]中报道了酮与氨基胍为原料，乙醇和少量水为溶剂，加入4当量氢氧化钾，回流条件下反应，此方法较为简单，条件温和。

1.7 以乙脒和二酮为原料

Courcot[13]等人在2007年报道了以盐酸乙脒作为原料，与对苯二酚或肼在0℃～5℃下反应得到乙酰氨基腙，后与乙二醛在氰化钾作用下，水做溶剂，40℃下反应，乙醚萃取分离后得到目标产物。

同年，Carroll[14]等人以相类似物为原料，无水乙醇作为溶剂，在碳酸氢钠作用下，与丙酮醛发生加成环合反应，得到目标产物，且在该反应条件下，目标产物具有一定的区域选择性。

1.8 以取代腈类为原料

2007年,Goettmann[15]等人以多孔介质石墨C3N4做催化剂，乙腈作为反应物及溶剂（或者其他腈类作为反应物，己烷作为反应溶剂）,在高压反应器中加热到150℃反应一定时间，分离后得到目标产物。此反应无需金属催化，绿色环保，且转化率较高，但生成物较为单一，一般用于合成建筑材料及一些多聚化合物。

2 结论

综上所述，目前最经济有效的合成方法是以二酮和酰肼作为原料，微波下反应合成1,2,4-三嗪类化合物，该方法反应时间短，操作简单，且产率较高，但在易挥发溶剂存在情况下，微波反应较为危险，易引起爆炸，且反应的底物适用范围有待进一步扩大。所以一条合理、经济、安全的合成1,2,4-三嗪类化合物的路线是目前研究的重点。

[1]Laakso P V,Robinson R,Vandrewala H P.Studies in the triazine series including a new synthesis of 1:2:4-triazines[J].Tetrahedron,1957,1(1):103-118.

[2]Metze R.über 1.2.4‐Triazine,II.Mitteil.:Die Synthese di‐und trialkyl‐substituierter und alkylaryl‐substituierter 1.2.4‐Triazine[J].Chemische Berichte,1955,88(6):772-778.

[3](a)Metze,R.Chem.Ber.1956,89,2058;(b)Metze,R.;Meyer,S.Chem.Ber.1957,90,481;(c)Metze,R.;Kort,W.Chem.Ber.1958,91,417.

[4]Taylor E C,French L G.Intramolecular Diels-Alder reactions of 1,2,4-triazines.Routes to condensed pyrazines via cycloaddition of nitrile dienophiles[J].The Journal of Organic Chemistry,1989,54(6):1245-1249.

[5]Rostamizadeh S,Sadeghi K.One-pot synthesis of 1,2,4-triazines[J].Syntheticcommunications,2002,32(12):1899-1902.

[6]Zhao Z,Leister W H,Strauss K A,et al.Broadening the scope of 1,2,4-triazine synthesis by the application of microwave technology[J].Tetrahedron letters,2003,44(6):1123-1127.

[7]Neunhoeffer H,B觟hnisch V.Zur synthese von 1.2.4-Triazinen VI die synthese 6-substituierter 1.2.4-Triazine[J].Tetrahedron Letters,1973,14(16):1429-1432.

[8]Bennett G B,Mason R B,Alden L J,et al.Synthesis and antiinflammatory activity of trisubstituted pyrimidines and triazines[J].Journal of medicinal Chemistry,1978,21(7):623-628.

[9]Kidwai M,Sapra P,Bhushan K R,et al.Microwave Assisted Synthesis of Novel 1,2,4-Triazines “Dry Media”[J].Synthetic Communications,2001,31(11):1639-1645.

[10]Palmer A M,Grobbel B,Brehm C,et al.Preparation of tetrahydroimidazo[2,1-a]isoquinolines and their use as inhibitors of gastric acid secretion[J].Bioorganic&medicinal chemistry,2007,15(24):7647-7660.

[11]Braibante M E F,Braibante H T S,Uliana M P,et al.The use of benzil to obtain functionalized N-heterocycles[J].Journal of the Brazilian Chemical Society,2008,19(5):909-913.

[12]Weng L K,Qiao L,Zhou J C.Salts of 2-fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same:WO,2009143211 A2[P].2009-11-26.

[13]Courcot B,Tran D N,Fraisse B,et al.Electronic Properties of 3,3′‐Dimethyl‐5,5′‐bis(1,2,4‐triazine):Towards Design of Supramolecular Arrangements of N‐Heterocyclic CuI Complexes[J].Chemistry-A European Journal,2007,13(12):3414-3423.

[14]Carroll F I,Kotturi S V,Navarro H A,et al.Synthesis and pharmacological evaluation of phenylethynyl [1,2,4]methyltriazines as analogues of 3 -methyl-6 -(phenylethynyl)pyridine[J].Journal of medicinal chemistry,2007,50(14):3388-3391.

[15]Goettmann F,Fischer A,Antonietti M,et al.Mesoporous graphitic carbon nitride as a versatile,metal-free catalyst for the cyclisation of functional nitriles and alkyneswz[J].New Journal of Chemistry,2007,31,1455–1460.