左乙拉西坦治疗儿童癫 的疗效及对认知功能影响

朱慧婷，陈辉，黄志新，程晓华

(江西省儿童医院 1．药剂科；2．神经内科，南昌 330006；3．南昌大学第一附属医院GCP中心，南昌 330006)

左乙拉西坦治疗儿童癫 的疗效及对认知功能影响

朱慧婷1，陈辉1，黄志新2，程晓华3

(江西省儿童医院 1．药剂科；2．神经内科，南昌 330006；3．南昌大学第一附属医院GCP中心，南昌 330006)

目的观察左乙拉西坦治疗儿童部分性发作癫 的临床疗效及对认知功能的影响。方法选取80例癫患儿,随机分为治疗组和对照组各40例,治疗组采用左乙拉西坦片治疗,po,起始剂量5mg·kg-1·d-1,以后每周加量5 mg·kg-1·d-1,直至最小有效剂量维持,最大剂量不超过50 mg·kg-1·d-1。对照组采用丙戊酸钠片治疗,开始10～15 mg·kg-1·d-1,每周增加10 mg·kg-1·d-1,直至有效剂量维持,最大不超过60 mg·kg-1·d-1。通过治疗前后症状,脑电图及韦氏儿童智力量表(WISC)的变化评价两种药物的临床疗效以及对认知功能的影响。结果治疗组中37例患儿完成治疗,癫 症状完全控制28例(75.7%),好转6例(16.2%),无效3例(8.1%);对照组中38例患儿完成治疗,癫症状完全控制25例(65.8%),好转8例(21.0%),无效5例(13.2%);治疗组控制症状的总有效率稍高于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组脑电图总有效率为91.9%,对照组为68.4%,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗结束后对照组患儿操作智商(PIQ)评分显著低于治疗组(P<0.05),而言语智商(VIQ),总智商(FIQ)差异无统计学意义。两组患儿治疗期间不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论左乙拉西坦治疗部分性发作癫 患儿具有与丙戊酸钠相似的疗效,对脑电图改善总有效率显著高于丙戊酸钠,对认知功能无明显影响,不良反应以心理状态改变为主,临床使用安全性较高。

左乙拉西坦；丙戊酸钠；癫

癫 是由于多种原因引起的大脑神经元异常过度或者同步化活动引起的一过性表现,是小儿常见的神经系统疾病之一,目前对于该病的治疗仍以抗癫 药物(antiepileptic drug,AED)为主的综合治疗。儿童处于生长发育的关键时期,因此,AED的疗效和安全性对于患儿同样重要,新型抗癫 药物上市,使癫 治疗的目标不再局限于控制发作和缓解症状,还需全面改善患儿的健康状况。但癫 治疗由于治疗周期长,已有大量的研究报道传统AED可损伤患者的认知功能［1］,由于癫儿童的认知功能对日后生活质量及社会适应能力具有重要影响,如何避免或降低这部分患儿认知功能的损伤是目前研究的热点［2-3］。丙戊酸钠是传统抗癫 药物的代表,也是临床应用最广泛的一线广谱抗癫 药,左乙拉西坦是新型抗癫 药物之一。2011年1月～2012年12月,笔者旨在通过比较单用左乙拉西坦和丙戊酸钠的癫 儿童的认知功能评分,探讨两种抗癫药物对认知功能的损害程度,为临床抗癫药物的选用提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 江西省儿童医院门诊新诊断的部分性发作癫 患儿80例。入选患儿均有典型的临床表现和脑电图(electroencephalo-gram,EEG)检查阳性结果,脑电图有 样放电,血常规、生化、头颅影像学检查正常,符合部分性发作的诊断标准［4］,排除其他癫类型、智力低下或其他神经系统疾病,以及并发脑、心、肾、肝、血液系统及其他重要脏器疾病。采用随机数字法分为治疗组和对照组各40例,两组患儿的性别,平均年龄,癫 类型差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。

1.2 治疗方法 治疗组给予左乙拉西坦片(商品名:开浦兰,优时比贸易有限公司,批准文号:国药准字H20110410,规格:每片250 mg),po,起始剂量5 mg·kg-1·d-1,以后每周加量5 mg·kg-1·d-1,直至最小有效剂量维持,最大剂量不超过50 mg·kg-1·d-1。对照组给予丙戊酸钠片,开始10～15 mg·kg-1·d-1,每周增加10 mg·kg-1·d-1,直至有效剂量维持,最大不超过60 mg·kg-1·d-1。

1.3 检测指标 两组服药期间定期复查血常规、生化指标,脑电图等,治疗6个月后评价治疗效果。认知功能的影响采用韦氏儿童智力量表(Wechsler intelligence scale for children,WISC)评价,由经过培训的同一专职人员对所有患儿进行盲法评定,包括言语智商(verbal intelligence quotient,VIQ)、操作智商(performance intelligence quotient,PIQ)及总智商(full intelligence quotient,FIQ)。

1.4 疗效判定标准 以治疗后发作症状减少总有效率、脑电图改变总有效率和韦氏儿童智力量表评分改变作为主要疗效评价标准。临床疗效根据发作减少情况划分,控制:发作减少>75%,甚至无发作。好转:症状减少50%～75%；无效:症状减少<50%,发作症状减少总有效率(%)＝(控制例数+好转例数)/总例数× 100%。依据治疗后脑电图改变,控制: 样放电减少> 50%,甚至完全消失；好转: 样放电减少25%～49%；无效: 样放电无变化,甚至增加,总有效率(%)＝(控制例数+好转例数)/总例数×100%［5］。

表1 两组患儿一般资料比较 例

1.5 统计学方法 研究数据采用SPSS13.0版统计软件进行统计学分析,疗效等计数资料采用Χ2检验,计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿治疗后症状控制情况的比较 治疗组中37例患儿完成治疗,3例因经济原因退出,癫 症状完全控制28例(75.7%),好转6例(16.2%),无效3例(8.1%)；对照组中38例患儿完成治疗,2例因不良反应退出,癫 症状完全控制25例(65.8%),好转8例(21.1%),无效5例(13.2%)；治疗组控制症状的总有效率稍高于对照组,但差异无统计学意义(P> 0.05)。

2.2 两组患儿治疗后脑电图比较 见表2。治疗组脑电图总有效率为91.9%,对照组为68.4%,差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患儿治疗后脑电图疗效比较 例

2.3 两组患儿治疗前后认知功能评分的比较 见表3。两组患儿治疗前VIQ,PIQ,FIQ差异无统计学意义(P>0.05),治疗结束后对照组患儿PIQ评分显著低于治疗组(P<0.05),而VIQ,FIQ差异无统计学意义(P> 0.05)。

2.4 两组患儿治疗期间不良反应比较 治疗组患儿中情绪异常4例(10.8%),头痛3例(8.1%),行为异常2例(5.4%),嗜睡、胃肠不适各1例(2.7%),不良反应的发生率为29.7%；对照组患儿肝功能指标异常4例(10.5%),食欲亢进、体质量增加各3例(7.9%),共济失调、脱发和腹泻、白细胞减少各2例(各5.3%),不良反应发生率36.8%；两组患儿治疗期间不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 两组患儿治疗前后认知功能评分比较 分,±s

表3 两组患儿治疗前后认知功能评分比较 分,±s

与对照组比较,*1P<0.05

组别与时间例数VIQ PIQ FIQ治疗组37治疗前94.8±1.9 103.0±2.1 97.7±2.5治疗后96.2±3.2 104.0±5.2*198.3±4.1对照组38治疗前94.4±1.6 101.9±3.1 98.2±4.3治疗后93.8±2.3 89.2±2.6 96.9±5.2

3 讨论

左乙拉西坦属于吡咯烷酮衍生物,与吡拉西坦类似,短期通过抑制细胞内钙离子(Ca2+)水平调节神经细胞兴奋性,长期疗效则通过特异性结合突触囊泡蛋白SV2A,降低神经递质释放,并阻止癫 发作。国内学者指出,左乙拉西坦与其他抗癫 药物不同,通过脑内突触囊泡SV蛋白的亚基SV2A作用位点发挥抗癫作用,并不影响兴奋/抑制性递质或受体兴奋性［6-8］。左乙拉西坦可影响脑神经细胞内多种离子通道活性:①降低延迟整流钾离子电流水平,从而抑制反复产生的动作电位,通过轻微延长动作电位的持续时间,增加神经细胞不应期,减少其异常放电；②抑制N型和P/Q型钙电流,降低神经突触前钙依赖的神经递质释放水平［9］。美国食品药品管理局(FDA)已批准左乙拉西坦用于治疗>4岁儿童以及成人部分性发作、全身性发作,可作为>6岁儿童以及成人的原发性全面强直阵挛发作的添加治疗［10］。而丙戊酸钠是一种广谱类的抗癫 药物,其主要的药理作用机制为:经过对脑内的抑制性γ-氨基丁酸(gamma-amino butyric acid,GABA)神经递质浓度的增加,使GABA反应在突触后得到有效的增强,并具有选择性,从而增强神经元的有效抑制性,达到控制癫 的效果［11］。本次研究以左乙拉西坦片对照丙戊酸钠片治疗癫 部分性发作,考察两组治疗前后症状、脑电图及韦氏儿童智力量表(WISC)的变化,评价两种药物的临床疗效以及对认知功能的影响。治疗组中37例患儿完成治疗,3例因经济原因退出,对照组中38例患儿完成治疗,2例因不良反应退出,治疗组控制症状的总有效率稍高于对照组,但差异无统计学意义,提示左乙拉西坦单药治疗新诊断的部分性发作癫 儿童疗效与丙戊酸钠相似,但价格偏高。

儿童癫 的治疗目的不仅在于控制临床症状,还应及时有效地控制或减少 性放电。研究发现传统抗癫 药物如丙戊酸钠、苯二氮 类药物等对睡眠中癫性电持续状态(electrical status epilepticus in sleep, ESES)有短暂或部分性改善效果［12］,但也有学者认为丙戊酸钠对ESES无效［13］。笔者分析左乙拉西坦或丙戊酸钠单药治疗对患儿的脑电图的影响,发现治疗组患儿脑电图改善总有效率显著高于对照组,提示左乙拉西坦减少了临床下 样放电,对部分性发作癫 患儿的临床下 样放电控制效果更显著,与其他学者研究相符［14］。临床工作中WISC广泛用于评估癫 儿童的认知功能［15］,采用WISC评价两组儿童治疗后认知功能的影响,而且经丙戊酸钠治疗后,患儿PIQ显著降低,而左乙拉西坦治疗患儿VIQ,PIQ,FSIQ无明显改变。这可能是左乙拉西坦可降低频繁的临床下 样放电,改善了语言及相关中枢神经元的代谢过程有关。但也有学者报道左乙拉西坦可改善轻度智力低下癫患儿的智力水平,而对重度智力低下患儿无明显效果。也有学者认为ESES可对儿童的认知功能造成较大的损伤［16］,而左乙拉西坦可消除ESES现象,改善认知功能,疗效优于苯二氮 类药物［17］,其具体机制,尚需进一步深入研究分析。

治疗组与对照组患儿不良反应发生率相似,但治疗组情绪异常、行为异常多见,对照组以肝功能指标异常、食欲亢进、体质量增加多见,无严重并发症发生,提示两种药物单药治疗临床安全性较高。有学者研究发现,左乙拉西坦对情绪的负性影响显著高于丙戊酸钠［18］,对出现抑郁、焦虑的患儿应引起重视。

综上所述,左乙拉西坦单药治疗部分性发作癫儿童具有与传统药物相似的疗效,但对认知功能无明显影响,不良反应以心理状态改变为主,临床使用安全性较高。

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DOI 10.3870/yydb.2014.02.018

R971.6;R742.1

A

1004-0781(2014)02-0200-03

2013-06-12

2013-10-12

朱慧婷(1983-),女,江西赣州人,主管药师,硕士,主要研究方向:神经系统临床药学。电话:0791-86811452, E-mail：zhuhuiting83@163.com。

程晓华,男,主管药师,硕士,主要从事新药临床试验及临床药理学工作。电话:0791-88695051,E-mail：ncugcp@163.com。