多发性硬化症的治疗新药——特立氟胺

徐鲁杰，鲜文颖，邵华

1中国药科大学临床药学教研室，南京 210009；2东南大学附属中大医院，南京 210009

多发性硬化症的治疗新药
——特立氟胺

徐鲁杰1，鲜文颖1，邵华2*

1中国药科大学临床药学教研室，南京 210009；2东南大学附属中大医院，南京 210009

特立氟胺是一种二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，具有免疫调节作用，能抑制实验性变态反应性脑脊髓炎。2012年9月12日FDA批准口服药物特立氟胺用于治疗成人复发型多发性硬化症。本综述主要介绍其药物作用机制，药物代谢动力学、疗效、安全性及临床研究进展。

特立氟胺；多发性硬化症；二氢乳清酸脱氢酶抑制剂

多发性硬化症（multiple scslerosis，MS）是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为主要特征的自身免疫性疾病，发病原因主要在于自身免疫T细胞破坏血脑屏障，炎症介质进入并攻击中枢神经系统，其病理改变为髓鞘脱失、神经元及轴索损伤、炎症细胞浸润[1]，易发生于年轻人群。资料显示，过去5年全球MS的患者人数增加了10%，患者总费用约为120万美元[2]。临床一般采用糖皮质激素、苯二氮艹卓类、肌松剂等对症治疗，但无法根治MS；近年来干扰素-β和醋酸格拉默获得FDA批准作为MS临床一线治疗药物，疗效也较为肯定，但需注射给药，且注射部位易发生红肿，导致患者依从性较差。2012年9月12日FDA批准特立氟胺用于治疗成人复发型多发性硬化症（relapsing forms of multiple sclerosis，RMS）。本文就特立氟胺的药物作用机制、代谢动力学、疗效、安全性及临床研究进展等作一综述。

1 化学结构

特立氟胺（teriflunomide）是赛诺菲-安万特公司开发的一种口服嘧啶类合成酶抑制剂和免疫调节剂，是来氟米特的一种活性代谢产物[3]。商品名为Aubagio，化学名为：（2Z）-氰基-3-羟基-N-[4-（三氟甲基）苯基]-2-丁烯酰胺，分子式：C12H9F3N2O2，分子量：270.207。化学结构见图1。

2 作用机制

图1 特立氟胺结构式

特立氟胺能够通过多种机制调节免疫功能，最主要的机制是选择性地抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH），发挥抑制增殖和抗炎作用[4]。DHODH是嘧啶从头合成的限速酶，特立氟胺抑制DHODH进而抑制自身反应性B细胞和T细胞的增殖，导致细胞周期停滞在G1期，减少DNA的合成。除此之外，特立氟胺也可诱导脂质信使生成受损以及细胞表面分子的功能障碍，进一步调节免疫功能[5]。

特立氟胺也能够抑制酪氨酸蛋白激酶的活性。其通过减少T细胞增殖，减少白细胞介素-2产量，抑制钙动员以及阻断免疫球蛋白G1的产生来减少酪氨酸的磷酸化，抑制酪氨酸蛋白激酶的活性[6]。此外，特立氟胺能够抑制B细胞和T细胞的增殖。特立氟胺能够抑制T细胞依赖性抗体的产生，调节T细胞和B细胞的相互作用，还能直接抑制T细胞，干扰T细胞和抗原呈递细胞相互作用，导致T细胞迁徙能力的受损以及暴露的T细胞单核细胞能力的减弱[7]。

3 药物代谢动力学

特立氟胺的药物代谢动力学、包括11项在健康志愿者中的研究和1项在MS患者中的研究[8]。特立氟胺口服吸收迅速，空腹时其单剂量使健康受试者的血药浓度平均达峰时间为1～2 h，生物利用度接近100%。饭后服药会延迟特立氟胺的吸收，但是空腹和饭后服用特立氟胺的血药浓度相似。剂量7～100 mg·d-1时符合线性药动学，重复给7 mg或14 mg特立氟胺，其AUC蓄积因子约为30[9]，并在20周内达到稳态水平。

血浆蛋白结合率为99.3%，表观分布容积约为11 L，少量能够透过血脑屏障，平均消除半衰期为10～18天。特立氟胺主要经肝代谢，通过原药的形式经胆汁（37.5%）以及通过4-三氟甲基苯胺羰酸代谢物的形式，经肾脏排泄（22.6%），另外23.1%主要通过粪便排出。特立氟胺有肝肠循环，正常情况下血浆清除率很低（约为0.05 L·h-1），平均8个月血药浓度会降至0.02 μg·mL-1。由于个体差异，某些患者的消除会达2年之久[10]。

4 推荐剂量及用法

特立氟胺日服一次，批准用于治疗复发缓解型MS。在美国推荐剂量为7 mg或14 mg；在欧洲推荐剂量为14 mg，每日一次，伴或不伴食物服用。如果胃肠不适尽量饭后服用。

特立氟胺治疗MS前和治疗期间需监测患者谷丙转氨酶和胆红素水平、全血细胞计数、血压。使用特立氟胺6个月内至少每月监测一次谷丙转氨酶水平，注意观察患者是否有感染症状。此外，治疗前应检查患者是否存在潜伏性结核感染。

轻中度肝功能不全或严重肾功能不全患者服药后，特立氟胺的药动学特性无显著变化，因此，轻中度肝功能不全和肾功能不全患者无需调整剂量。

5 药物相互作用

一些证据表明，特立氟胺能够微弱地抑制CYP2C8，诱导CYP1A2，因此经CYP2C8代谢的药物（吡格列酮、瑞格列奈、紫杉醇等）以及经CYP1A2代谢的药物（度洛西汀、茶碱、替扎尼定等）与特立氟胺同服时需要监测上述药物的血药浓度[9]。

特立氟胺能降低华法林的效果，其INR降低25%，建议密切监测INR值[11]。此外，特立氟胺会增加口服避孕药炔雌醇/左炔诺孕酮的峰值浓度。合并使用特立氟胺与胆汁酸螯合剂可能降低特立氟胺的血药浓度。特立氟胺可能的药物相互作用数据缺乏，需要进行更多的临床研究。

6 临床研究

6.1 单药治疗MS的临床效果

特立氟胺临床试验包括17项研究，其中8项临床试验已经完成。已经完成的临床试验包括5项单药治疗研究和3项联合用药的研究。

特立氟胺5项双盲、随机化研究，包括3项安慰剂-对照、1项阳性药-对照及1项长期耐受性研究，研究时间从36周至152周，剂量为7 mg和14 mg，研究纳入RMS患者共2701例。研究证实了特立氟胺治疗RMS的效果，其能够显著降低RMS的年复发率，减缓患者的残疾进展程度，而且患者对特立氟胺耐受性良好，治疗组出现副作用的次数和安慰剂组相似。见表1。

6.1.1 特立氟胺-安慰剂临床效果对比研究O’Connor[12]等进行了一项179例RMS患者参与的2期临床试验，为期36周，研究药物的安全性和有效性。随机给予患者安慰剂、特立氟胺7或14 mg·d-1口服治疗，每6周对患者进行一次MRI扫描。主要终点为每次MRI扫描上的联合孤立活动病灶总数，包括新T2病灶、T2增强病灶、MRI显示的其他病灶。次要终点包括T2病灶体积、年复发率、残疾进展程度。结果显示：与安慰剂组相比，特立氟胺7 mg· d-1和14 mg·d-1降低了患者联合孤立活动病灶总数（分别为P＜0.05、P＜0.01）；T1增强病灶、T2新病灶或增大病灶以及新T2病灶均显著减少（P＜0.05）。与安慰剂组相比，接受特立氟胺14 mg·d-1治疗患者的T2疾病负荷明显减少（P＜0.02），RMS年复发率稍微降低（0.55 vs 0.81），复发次数减少，而且残疾加重程度（7.4%vs 21.3%，P＜0.04）显著减低。

O’Connor P等开展了TEMSO[13-14]，一项涉及1088例RMS患者的3期临床试验，为期108周，随机分为安慰剂组、特立氟胺7 mg·d-1组和14 mg·d-1组，共108周。主要终点为年复发率，次要终点包括每次EDSS评分残疾进展程度及每次MRI扫描联合孤立活动病灶总数。研究显示，与安慰剂组相比，特立氟胺组年复发率降低（0.37 vs 0.54），大大延长了首次复发的时间，更多患者两年研究期内一直未复发；特立氟胺显著减少了联合孤立活动病灶总数，而且14 mg·d-1和7 mg·d-1剂量下，12周的残疾进展风险分别降低了30%和24%。特立氟胺耐受性良好，不良反应的强度通常为轻至中度，很少造成治疗中断，常见不良反应有腹泻、恶心、肝酶升高（大部分症状较轻，甚至无症状，无剂量效应）以及头发稀疏；未发生严重感染或机会感染，无死亡病例。

6.1.2 特立氟胺-干扰素-β-1a临床效果对比研究Vermersch P等所作[15]3期临床试验，为期48周，包括324名RMS患者，目的是比较特立氟胺和干扰素-β-1a（IFN-β-1a）治疗RMS的效果。随机分为IFN-β-1a 44 μg、每周3次（皮下注射）组，特立氟胺7 mg·d-1组和14 mg·d-1组。主要终点是患者复发或永久停药的时间，两组没有统计学差异。特立氟胺14 mg·d-1组和IFN-β-1a组年复发率没有差异（0.259 vs 0.216），但是特立氟胺7 mg·d-1组比IFN-β-1a组年复发率高（0.410 vs 0.216）。IFNβ-1α组肝酶升高，头痛和流感样症状的发生率明显高于特立氟胺组，因不良事件中断治疗的患者人数也多于特立氟胺组（7 mg、14 mg、IFN-β-1a分别为18.3%、19.8%、28.8%），而且，特立氟胺组的治疗满意度显著高于IFNβ-1α组。

表1 文献报道的主要特立氟胺临床试验

6.2 与其他治疗MS药合用的临床效果

两项2期临床试验研究了特立氟胺联合干扰素-β-1a或醋酸格拉默治疗RMS的效果，特立氟胺作为辅助药物联合使用能够显著地减轻RMS病灶，降低年复发率，而且联合用药的耐受性和安全性良好。

6.2.1 与干扰素-β-1a联用Freedman M[17]等开展的一项特立氟胺联合干扰素-β（IFN-β）治疗RMS效果的2期临床试验，共纳入118例RMS患者，为期24周，随机分为IFN-β+安慰剂组、IFN-β+特立氟胺7 mg·d-1组、IFN-β+特立氟胺14 mg·d-1组，共治疗24周（其中86例患者再继续治疗24周）。结果：特立氟胺+IFN-β组T1增强病灶数及T1增强病灶体积与单独给予IFN-β组相比均减少（7 mg：56%、14 mg：81%、P＜0.001）。特立氟胺耐受性良好，3个治疗组不良事件发生率相似，ALT＞3xULN：所有组都低（PBO：4.8%、7 mg：0%、14 mg：5.2%），各组均有一例患者因ALTs升高终止试验。特立氟胺组免疫抑制/感染发生率更高（PBO：32%、7 mg：49%、14 mg：47%），14 mg组上呼吸道感染更常见（14 mg：23.7%、7 mg：10.8%、PBO：14.6%）。特立氟胺联合IFN-β组耐受性和安全性良好，并且联合用药比单独使用IFN-β更能减少MRI疾病活动及年复发率。

6.2.2 与醋酸格拉默联用Freedman M[18]等开展的一项2期临床试验，纳入123例RMS患者，研究了特立氟胺7 mg、14 mg联合醋酸格拉默（GA）治疗RMS的效果，共治疗24周。特立氟胺+GA组在减少病灶数及病灶体积方面比单独给予GA组更有效（P＜0.05），联合给药能够很好地控制疾病。,3组免疫抑制/感染的发生率相似，7 mg、14 mg、GA组分别为43%、38%、44%。特立氟胺组没有患者因肝酶升高或感染中断治疗，无死亡病例。特立氟胺联合GA比单独使用GA治疗RMS的效果更好，能够更好地控制RMS的发展。

7 安全性和耐受性

临床试验显示，患者口服特立氟胺的安全性及耐受性良好，不良反应发生率与安慰剂组相似，常见不良事件包括头痛（19%～22%）、脱发（10%～13%）、腹泻（15%～18%）、恶心（9%～14%）、中性粒细胞减少（2%～15%）、肝酶升高（12%～14%）。与特立氟胺相关的严重不良事件包括肝毒性，皮肤反应，严重高钾血症＞7.0 mmol·L-1（急性肾功能衰竭患者，其余原因尚未报道），急性肾功能衰竭（特立氟胺导致肾脏尿酸清除率增加，血清尿酸降低20%～30%，引起急性尿酸性肾病），增加对感染的易感性。不良事件发生率在特立氟胺不同剂量（7 mg和14 mg）之间无显著差异[19-21]。

特立氟胺禁用于孕妇和严重肝肾功能不全患者。使用特立氟胺期间怀孕的妇女应该停药并接受消胆胺或活性炭治疗，加速特立氟胺的排泄[9，22]。

8 结语

多发性硬化症是一种慢性、致残性疾病，能够攻击中枢神经系统，并可能导致麻痹、瘫痪及视力丧失，目前尚没有特效的口服药物能够很好地治疗MS。特立氟胺是一种单药治疗复发型多发性硬化症有效的口服制剂，能够显著改善中枢神经系统疾病，也能降低治疗的年复发率。临床试验数据已经显示了特立氟胺作为单药和辅助用药治疗RMS良好效果，而且长期使用相对安全和耐受。与现有的治疗药物相比，特立氟胺安全性好，不会引起感染风险上升或肿瘤的发生，因而具有较强的竞争力和较好的市场前景，所有这些数据支持特立氟胺作为RMS的一线治疗药物。作为治疗RMS的新药，要想确定其长期的、确切的临床效应还需要更多的临床研究。

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Teriflunomide——A New Drug for the Treatment of Relapsing Multiple Sclerosis

XU Lu-jie1,XIAN Wen-ying1,SHAO Hua2*
1Department of Clinical Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,China;2Department of Clinical Pharmacology,Zhongda Hospital,Southeast University,Nanjing 210009,China

Teriflunomide,an inhibitor of dihydroorotate-dehydrogenase,has been recently approved for use in relapsing forms of multiple sclerosis(MS)by the FDA.This article reviews its mechanism of action, clinical pharmacology and profile of efficacy and safety in clinical studies on MS.

Teriflunomide;dihydroorotate-dehydrogenase inhibitor;multiple sclerosis

R979.5

A

1673-7806（2014）02-158-05

徐鲁杰，女，硕士生 E-mail:pure516@126.com

*通讯作者 邵华，女，副主任药师 E-mail:gycsh@yahoo.cn

2013-12-25

2014-01-06