奥美拉唑的合成新工艺研究

赵文龙等

【摘 要】 对奥美拉唑合成的新工艺进行研究和讨论，2，3，5-三甲基吡啶在磷钨酸的催化下，并利用30%质量分数的双氧水进行氧化，其中间体的粗品无需进行再次分离，直接对其进行硝化反应；将甲氧基化的中间产物用甲磺酸酐进行重排，得到的酯化物甲磺酸酯直接与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑进行缩合，得到硫醚，之后再将其过酸氧化，得到奥美拉唑。此种合成新工艺的方法简便，缩短了药物合成的反应步骤，节省了氯化水解两步，收率较高，其最佳的反应温度、摩尔收率和反应时间依据条件不同分N-氧化的条件：90℃、97.8%、16h；硝化的条件：90℃、94.1%、6.5h；甲氧基化的条件：66℃、71.8%、3h；缩合的条件：66℃、78%、2h；重排的条件：75℃、71.8%、5h；氧化的条件：-20℃、83.2%、1h。

【关键词】 奥美拉唑 工艺研究 药物合成

【中图分类号】 R917 【文献标识码】 A 【文章编号】 1671-8801（2014）03-0319-01

奥美拉唑是胃酸质子泵的抑制剂，临床上主要用于治疗反食性胃炎和消化性胃溃疡。其主要是以氯甲基物（2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶）和苯并咪唑物（5-甲氧基-2巯基-1H-苯并咪唑）为原料合成硫醚，硫醚再氧化值得的奥美拉唑。

1 合成路线

1.1 主要的试剂和规格

磷钨酸、甲醇钠、，3，5-三甲基吡啶、2-巯基-5甲氧基苯并咪唑、双氧水、甲磺酸酐、间氯过氧苯甲酸、溶剂乙酸乙酯、丙酮、二氧甲烷、氯仿等[1]。

2 典型实验

通过缩合反应来制备硫醚

圆底烧瓶（500ml规格）1个，并安装搅拌轮，将温度计和加液管置于恒温的水槽中。在烧瓶内加入0.15ml的苯并咪唑物、0.15ml氢氧化钠、0.15ml乙醇和30ml去离子水，搅拌加速其溶解，待溶解后再加入0.15ml的氯甲基物，并搅拌。加热、回流维持3h。待反应结束且冷却后，对其进行过滤，用36%的乙酸将滤液的PH调至7，再加入适量的去离子水，并用乙酸乙酯进行萃取4次；将有机层合并后进行水洗，再用无水NaSO4进行干燥。再将其进行过滤，将溶重吸收后，将固体提炼出，即为硫醚的粗制品。最后用乙酸乙酯进行重结晶处理，得到米黄色的固體。

制备奥美拉唑

取三个烧瓶（500ml规格），并安装搅拌轮，将温度计和加液管置于冰盐的水浴槽中，再另取一个200ml的烧杯，向里面加入12ml的乙醇、0.1mol的间氯过氧苯甲酸及45ml的二氯甲烷备用。在三个圆底烧瓶内加入170ml的二氯甲烷、0.1mol已制备好的硫醚，待其溶解再加入0.1mol的碳酸氢钠和115ml的去离子水，待其冷却至-5℃.沿加液管将间氯过氧苯甲酸添加到硫醚溶液中，并不断搅拌。

待反应结束后将50%质量分数的氢氧化钠和115ml15℃的去离子水添加到15ml的反应物中。将溶液温度维持在0～5℃30min，待其进行分离后将二氯甲烷层去除，并进行缩水除去残留的二氯甲烷溶液，后加入乙醇溶液，将质量分数调至15%。

奥美拉唑的结晶及回收

待半小时后，为调节PH，添加甲酸甲酯40%的溶液，并升高内部温度至20℃，维持20min。向溶液内投放0.5g的晶种，并将液面下的溶液的PH通过添加甲酸甲酯调至9.0，将粗产品进行过滤，并用50ml0.1%的氨水进行清洗，后用40ml甲醇再次清洗[2]。

在温度为20℃时使用乙酸对奥美拉唑进行重结晶。5℃温度下维持30min，将滤过的固体用50%的甲醇进行洗涤，再进行真空干燥，最后所得白色固体即为奥美拉唑。

2 结果

缩合反应受碱类型的影响

由于碱的类型不同，故对缩合反应的影响也不同。甲、乙醇钠是缩合反应中最适宜的碱，其对合成产量和摩尔收率的影响如下表1。

在反应物的原料中加入催化剂H2O2都会加快反应的速率。见表2

本研究主要应用的硝化剂是98%的浓硫酸和65%的浓硝酸，研究结果显示，硝化剂的浓度和温度都会影响产物量和摩尔收率，反应时温度越高，其反应速率越快，但有杂质生成，使摩尔收率降低；温度过低，影响反应的速率，还会使底物反应不完全，其反应最适温度为90～100℃，且此时收率达最高。

3 结论

3.1 消化反应的最适条件：质量分数为98%的浓硫酸和65%的浓硝酸作为硝化剂，其硝化的温度在90℃～95℃，且2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物与硝酸的摩尔数之比为1：3，可得到大于94%的收率。

3.2 合成中所使用的碱：较易获得的碱有乙醇钠、叔丁醇钾及甲醇钠[3]，从奥美拉唑合成的工业化方面考虑，甲醇钠是最适宜用于本反应的碱。

3.3 在2，3，5-三甲基吡啶的氧化反应中，不使用溶剂醋酸，直接用质量分数为30%的双氧水在磷钨酸的催化下进行氧化，故而节省了合成的成本。

3.4 经缩合和氧化制成奥美拉唑：此反应不经氯化和水解，直接以原料2，3，5-三甲基吡啶进行氧化，再硝化和甲氧基化，经甲磺酸肝的重排，最后与原料2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑进行缩合反应得到前成分硫醚；再经最后一步氧化反应，即生成奥美拉唑，该药物合成的总收率达42.9%。

综上所述，合成奥美拉唑的新工艺具有操作简单、作用条件温和和反应的路径短等一系列优点，且该种新工艺方法在工业化生产中有较好的应用前景。

参考文献

[1]刘宇宏，王世鑫.近年来质子泵抑制剂的研究进展[J].中国新药杂志，2001，10（3）：161—164

[2]刘田春，吕秀阳，吴平东.42甲氧基22，3，52三甲基吡啶的合成新方法[J].有机化学，2002，22（2）：135-137

[3]肖国民，吴平东.2，3，5一三甲基吡啶合成路线的述评[J].浙江化工，1996，27（2）：10—12

作者简介：赵文龙（1981-）男，汉，黑龙江双城人，江苏正大天晴药业股份有限公司，助理工程师，本科学历，制药工程专业。