老年尿毒症出凝血异常1例

杜 婧,敖强国,王小丹,刘 胜,李美花,程庆砾

(解放军总医院南楼临床部肾脏病科,北京 100853)

1 临床资料

患者男性,92岁,因“发现血肌酐、尿素氮升高17年余”于2012年7月16日入院。既往有冠心病病史45年,口服硫酸氢氯吡格雷(clopidogrel sulfate,75mg/d)等药物,病情平稳；同时伴有高血压、2型糖尿病、陈旧性脑梗死等病史,血压、血糖控制良好。查体：血压145/68mmHg(1mmHg＝0.133kPa),桶状胸,双肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音。心界不大,心率73次/min,律齐,心尖部可闻及2/6级收缩期杂音。双下肢无水肿,双侧足背动脉搏动减弱。右侧腕部动静脉内瘘可触及震颤,听诊血管杂音响亮。入院后检查：血红蛋白(hemoglobin,Hb)95g/L,血小板(platelet,PLT)146×109/L；尿常规：尿蛋白定性0.5g/L,红细胞(－),尿比重1.009；血生化：肌酐(creatinine,Cr)995µmol/L,尿素氮30mmol/L,钾4.5mmol/L,钙2.46mmol/L,二氧化碳22mmol/L；肝功能正常；凝血功能：凝血酶原时间(prothrombin time,PT)11.6s,凝血酶原活动度(prothrombin activity,PTA)129%,国际标准化比值(international normalized ratio,INR)0.86,凝血酶时间(thrombin time,TT)18.4s,活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)37.9s；血浆凝血因子活性：Ⅺ121.4%,Ⅴ160.4%,Ⅶ191.8%,Ⅹ70.7%,Ⅱ75.1%,Ⅸ120.3%,Ⅷ194.6%。

入院给予慢性肾衰竭一体化治疗,维持原降压、降脂治疗。硫酸氢氯吡格雷75mg、1次/d,加强营养支持治疗。2012年7月21日,双侧胫前皮肤出现多发淤斑,Hb 81g/L,PLT 142×109/L；凝血功能：PT 12.8s,PTA 104%,INR 0.98,TT 18.7s,APTT 44.2s,尿便潜血阴性,Cr 981µmol/L,尿素氮26.6mmol/L。增加红细胞生成素用量,监测Hb的变化。

2012年7月26日,口腔黏膜反复出血,约50ml,Hb 73g/L,PLT 182×109/L；凝血功能正常,外用明胶海绵、云南白药止血,开始规律无肝素血液滤过治疗。

2012年8月8日,回抽胃液呈暗红色,胃液及便潜血均阳性,Hb 57g/L,PLT 209×109/L,停用氯吡格雷,禁食,给予质子泵抑制剂静脉滴注、凝血酶胃管注入,间断输注红细胞、新鲜冰冻血浆,8月12日便潜血转阴,16日逐步开放饮食,Hb升至100g/L,PLT 176×109/L。未恢复氯吡格雷口服。

2012年9月1日,出现左下肢皮下包块,超声提示皮下血肿,约3.5cm×1.7cm×3.1cm。复查Hb 95g/L,PLT 161×109/L。此后患者多次出现皮下、黏膜、消化道出血,但对症止血治疗后Hb均维持稳定。

2012年9月14日,患者右手动静脉内瘘处杂音减弱,超声提示内瘘血栓形成,范围1.1cm×0.4cm。给予达肝素钠(dalteparin sodium)5000U/d皮下注射。

2012年9月17日,右下肢皮下多处新发血肿,Hb 76g/L,PLT 207×109/L。停用达肝素钠。

2012年9月20日,出现背部皮下肿块,范围不断扩大,21日17∶00最大时约30cm×31cm×4.5cm(图1),伴有血压下降,最低80/40mmHg,心电监护示窦性心动过速,心率109次/min,四肢皮肤湿冷,查Hb 70g/L,PLT 221×109/L,TT＞240s,APTT＞180s,血栓弹力图(thromboelastography,TEG)提示PLT二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)途径的抑制率为95.6%,自身抗体、抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)均阴性,给予维生素K、注射用血凝酶,输注红细胞8U、新鲜冰冻血浆6U,次日1∶40患者血压逐渐平稳,24日局部出血停止,Hb 107g/L。

图1 2012年9月20日患者背部皮下血肿Figure 1 Subcutaneous hematoma on September 20,2012

2012年10月19日,无新发出血、血栓,复查TEG,透析前PLT ADP途径抑制率75.9%,透析后降为50.6%。

2012年10月23日,鼻腔、口腔、消化道、皮下少量出血交替出现。

2012年10月29日,出现心肌酶和肌钙蛋白Ⅰ(troponin Ⅰ,TNI)升高,肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB,CK-MB)2.42mg/L,肌红蛋白282mg/L,心电图V4、V5导联出现可疑Q波,V3～V6导联ST段压低,T波倒立。超声心动图可见新发室壁运动障碍,波及左室前壁、前间壁、心尖部,室间隔中段-心尖段,左室射血分数由原来的60%下降至45%。考虑急性心肌梗死,因伴发出血,未给予抗凝、抗PLT治疗,加强扩张冠状动脉、改善心肌营养,补充红细胞纠正贫血等治疗。10月30日复查TNI达峰值9.25µg/L,之后逐渐下降,11月12日恢复正常(图2)。

此后患者仍反复出现鼻腔黏膜、皮下、呼吸道、消化道黏膜出血,2013年2月因多器官功能衰竭死亡。

2 讨 论

该病例为92岁高龄尿毒症患者,既往有稳定型心绞痛病史,长期口服氯吡格雷治疗,入院后行无肝素血液滤过治疗,反复出现皮下、黏膜、消化道出血,停用氯吡格雷,5周后动静脉内瘘血栓形成,针对血栓给予小剂量低分子肝素治疗,皮下出血量明显增加,停用低分子肝素,6周时又发生大面积心肌梗死。患者病程中出血和血栓的风险均非常突出,采用抗栓治疗即出血,甚至导致失血性休克,停用抗栓治疗又发生血栓事件,包括大面积心肌梗死,给临床治疗决策带来很大挑战。

尿毒症患者常有明显的出血倾向[1],多表现为口鼻黏膜出血、皮下淤斑、消化道出血、血管穿刺部位出血等,一般损伤后出血多见,很少有自发出血,消化道大出血常为非透析患者死亡的主要原因。但本例高龄尿毒症患者长期卧床,反复皮下出血均为自发性,无损伤因素的参与,而且当皮下出血发生在背部疏松部位范围难以局限时,也会导致失血性休克而危及生命。

尿毒症患者PLT数量及凝血因子水平一般均正常或升高,出血的主要原因为PLT功能异常[2]。本例患者多次复查PLT水平及凝血功能、凝血因子活性,只有2012年9月20日因大出血导致凝血因子丢失出现TT、APTT延长,出血停止后很快恢复正常,其余指标均在正常范围,病程中也检查了自身抗体、免疫系列指标,排除了自身免疫性疾病导致的出血。

尿毒症患者PLT功能异常,光镜和电镜观察可见PLT体积减小,PLT颗粒含量减少[3]。通过流式细胞仪测定PLT表面P-选择素的荧光强度来反映PLT的活性,发现尿毒症患者PLT对ADP(激活P2Y受体介导的相邻PLT的黏附)、凝血酶受体相关肽(激活PLT上的凝血酶受体PAR-1)和交联胶原相关肽(激活糖蛋白Ⅵ介导的PLT和胶原黏附)的反应均下降[4]。

其原因还不完全明了,除了PLT自身的改变外,尿毒症毒素在其中也发挥着重要的致病作用[5],多种毒素如胍基琥珀酸、苯酚、中分子物质、一氧化氮等的聚集均能导致PLT功能异常。一般认为透析可以改善尿毒症PLT功能和出血风险,但也只能部分缓解,无法完全纠正,而且透析可能短暂地恶化PLT功能。

PLT功能的检测方法包括出血时间、光学比浊法集合度测定(曾作为金标准)、阻抗法集合度测定等,但因具有损伤性、重复性差、耗时、样本量大等原因,临床应用受到一定限制,笔者采用TEG检测PLT图,能及时地反映PLT功能状态[6]。检测时利用全血直接检测,主要工作原理：血标本中央的金属针受到血块切应力作用,随之一起旋转,因而切割磁力线产生电流,经电脑处理后,便形成TEG曲线。采用TEG PLT图可以计算出PLT抑制率,主要用于评价抗PLT药物疗效,笔者发现PLT图能很好地反映尿毒症患者PLT功能异常。患者1年前血Cr 389µmol/L左右,无明显出血倾向,因为其他原因停用氯吡格雷,PLT的ADP途径抑制率为25.6%,也就是说PLT功能保存了75%。而9月25日存在出血倾向,且停用氯吡格雷2个月余PLT的ADP途径抑制率为95.6%,PLT功能几乎完全抑制。10月19日经治疗出血基本缓解后复查TEG,血液滤过前ADP途径抑制率为75.9%,PLT功能部分恢复,血液滤过后为50.6%,说明血液滤过治疗清除毒素后PLT功能进一步改善。

从该患者可以看到高龄尿毒症患者存在明显PLT功能异常,服用氯吡格雷易发生出血事件,出血改善后不及时恢复,又会发生心肌梗死,总结经验教训笔者认为这类患者应用氯吡格雷应按个体化动态调整,可以采用TEG检测PLT的抑制率作为参考指导用药,避免过度用药或用药不及时导致出血或血栓事件。

图2 2012年10月至11月患者肌钙蛋白Ⅰ趋势图Figure 2 Trend line of troponin Ⅰ from October to November,2012

【参考文献】

[1]Jalal DI,Chonchol M,Targher G.Disorders of hemostasis associated with chronic kidney disease[J].Semin Thromb Hemost,2010,36(1):34-40.

[2]Escolar G,Díaz-Ricart M,Cases A.Uremic platelet dysfunction:past and present[J].Curr Hematol Rep,2005,4(5):359-367

[3]Schoorl M,Bartels PC,Gritters M,et al.Electron microscopic observation in case of platelet activation in a chronic haemodialysis subject[J].Hematol Rep,2011,3(2):e15.

[4]van Bladel ER,de Jager RL,Walter D,et al.Platelets of patients with chronic kidney disease demonstrate deficient platelet reactivityin vitro[J].BMC Nephrol,2012,28(13):2-6.

[5]Noris M,Remuzzi G.Uremic bleeding:closing the circle after 30 years of controversies[J]? Blood,1999,94(8):2569–2574.

[6]chen WR,Fan J,Wang SX,et al.Evaluation of inhibition of different antiplatelet agents in old patients by thrombelastogram[J].Chin J Thromb Hemost,2009,15(2):73-74.[陈韦任,樊 瑾,王曙霞,等.血栓弹力图评价老年患者服用抗血小板效果的研究[J].血栓与止血学,2009,15(2):73-74.]