氨氯地平联合替米沙坦或复方阿米洛利对原发性高血压左心室肥厚患者血浆内皮素-1及氨基末端脑钠肽前体浓度的影响

王 鑫,鲁 敏, 韩 克,田 刚*

(1西安市第九医院心血管内科,西安 710054；2河南省人民医院心血管内科,郑州 450003；3西安交通大学第一附属医院心血管内科,西安 710061)

高血压的主要危害在于其对心、脑、肾等重要器官结构和功能的损害。心脏是最常受累的器官之一,主要表现为左心室肥厚(left ventricule hypertrophy,LVH),约1/3原发性高血压患者合并LVH。Framingham心脏研究发现,左室心肌质量每增加50g/m2,男性发生心血管事件的危险性将增加1.49倍,因心血管疾病死亡的风险也随之增加1.73倍,女性则分别增加1.57倍和2.12倍[1],LVH已成为全球公认的心血管疾病独立危险因素之一[2]。因此,现代高血压的防治策略认为,高血压的治疗目标不应局限于单纯的降压,而要在降压同时尽可能逆转LHV,维持心脏正常的结构和功能,从而达到改善预后,提高患者生活质量的目的。现已证实,钙离子拮抗剂(calcium channel blockers,CCB)、血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blockers,ARB)和利尿剂均具有逆转LVH的作用,且联合用药疗效优于单一用药。但何种联合降压方案能够更为有效地逆转LVH,目前仍存在较大争议。内皮素-1(endothelin-1,ET-1)和脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)是心血管系统合成、分泌的重要激素,与LVH的发病密切相关。目前认为,ET-1是促使LVH发生的始动因素,而BNP则是对抗ET-1作用的代偿因素,两者的平衡对维持心脏正常结构和功能具有重要意义,因此研究两者在LVH发病过程中的作用及相互关系对该病的诊断和治疗具有指导意义。但目前关于BNP和ET-1的研究主要集中在其与心功能及高血压之间关系的探讨上,对于其与LVH的关系,以及其与以CCB为基础的降压治疗之间的关系国内报道甚少。因此,本研究以高血压LVH患者作为研究对象,旨在评价氨氯地平(amlodipine)联合替米沙坦(telmisartan)或复方阿米洛利[阿米洛利(amiloride)+氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)]对高血压LVH的逆转情况,并通过检测血浆ET-1和氨基(N)端脑钠肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)水平初步探讨其与LVH的内在联系。NT-proBNP为BNP合成、分泌过程中的中间产物,与BNP同源且等量分泌,但半衰期较BNP更长、更稳定,因此,本研究通过检测NT-proBNP浓度间接反映血浆BNP浓度。

1 对象与方法

1.1 对象

选择2007年12月至2008年12月于西安交通大学第一附属医院心血管内科门诊就诊的原发性高血压合并LVH患者50例作为高血压LVH组,其中男27例、女23例,年龄(61.2±7.2)岁,患者均签署知情同意书。入选标准：(1)符合《2005年中国高血压防治指南》[3]提出的原发性高血压诊断标准。(2)左心室质量指数(left ventricular mass index,LVMI),男性＞134g/m2,女性＞110g/m2[4]。(3)排除继发性高血压、3个月内发作的急性心脑血管事件、慢性心力衰竭、不稳定型心绞痛、先天性心脏病及对研究药物有过敏史或禁忌证的患者。选择同期在西安交通大学第一附属医院体检正常者50例作为正常对照组,其中男27例、女23例,年龄(60.4±5.4)岁。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 所有待入选患者首先进入洗脱期,停用降压药物1周后门诊复查,如符合纳入标准即可入选并进行随机分组,随机工作由北京研究总部随机中心执行[5]。根据随机结果将患者分别分配至氨氯地平联合替米沙坦治疗组(AT组,n＝25)和氨氯地平联合复方阿米洛利治疗组(ACA组,n＝25)。分组后患者首先分别给予氨氯地平2.5mg+替米沙坦40mg或氨氯地平2.5mg+复方阿米洛利0.5片/d(含盐酸阿米洛利1.25mg和氢氯噻嗪12.5mg),随后根据血压情况每2周调整1次药量,使血压控制在140/90mmHg(1mmHg＝0.133kPa)以下。所有患者明确自己所服药物,服药率95%以上。研究所用药品氨氯地平(商品名：安内真)、替米沙坦(商品名：安内强)、复方阿米洛利(商品名：安利亚)均为苏州东瑞制药有限公司产品。

1.2.2 随访 所有入选患者起初每2周随访1次以调整药量,将血压控制在＜140/90mmHg。血压稳定后每3个月随访1次,测量血压、心率及血脂、血糖、肝肾功能等血液生化指标,随访期限1年。

1.2.3 超声心动图检查 测定室间隔厚度(interventricular septal thickness,IVST)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness,LVPWT)、左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDd),检测工作由西安交通大学第一附属医院心动超声科同一名医师完成。根据Devereux校正公式[6]计算LVMI,以男性＞134g/m2,女性＞110g/m2作为LVH诊断标准。左心室心肌质量(left ventricular mass,LVM,单位：g)＝1.04×[(LVEDd＋IVST＋LVPWT)3－LVEDd3]－13.6；体表面积(body surface area,BSA,单位：m2)＝0.006×身高(cm)＋0.0128×体质量(kg)－0.1529；LVMI＝LVM/BSA(单位：g/m2)。

1.2.4 血浆ET-1和NT-proBNP浓度测定 受试者于清晨空腹状态下抽取肘正中静脉血5ml,分离血浆,-70℃保存待测。ET-1及NT-proBNP采用酶联免疫吸附法进行测定,试剂盒由北京科盈美生物技术有限公司提供,检测步骤严格按照试剂盒说明操作。

1.2.5 统计学处理 所有数据采用SPSSl6.0统计软件进行分析。根据Shapiro-Wilk正态性检验确定样本分布,正态分布数据采用±s 表示,ET-1及NT-proBNP等非正态分布数据取平方根转换为正态分布后采用±s 表示。两组间比较采用独立样本t检验,治疗前后比较采用配对样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 高血压LVH组与正常对照组基本临床资料比较

高血压LVH组与正常对照组在性别(男女比均为27/23)、年龄构成比等方面差异无统计学意义(P＞0.05)。高血压LVH组血浆ET-1和NT-proBNP浓度均显著高于正常对照组(P＜0.01；表1)。

2.2 AT组和ACA组治疗前基本资料比较

治疗前两组患者在性别(男女比分别为13/12和14/11)、年龄构成比、心动超声指标、LVMI、收缩压、舒张压及血浆ET-1和NT-proBNP浓度等方面差异均无统计学意义(P＞0.05；表2)。

2.3 AT组和ACA组治疗前后收缩压与舒张压变化情况

经过1年降压治疗,两组患者收缩压与舒张压均较治疗前显著降低(P＜0.01)。其中AT组降低收缩压和舒张压作用强于ACA组(P＜0.01；表3)。

表1 LVH组与正常对照组基本临床资料比较Table 1 Comparison of basic clinical data between LVH group and control group(n＝50,±s )

表1 LVH组与正常对照组基本临床资料比较Table 1 Comparison of basic clinical data between LVH group and control group(n＝50,±s )

LVH:left ventricule hypertrophy;ET-1:endothelin-1;NT-proBNP:N-terminal pro-B-type natriuretic peptide;SQRT:square root.Compared with control group,**P＜0.01

Clinical data LVH group Control group Age(years)61.2±7.2 60.4±5.4 ET-1(ng/L)SQRT18.9±1.6** SQRT16.3±0.8 NT-proBNP(ng/L)SQRT6.7±3.1** SQRT3.6±1.8

表2 AT组及ACA组治疗前基本资料比较Table 2 Comparison of baseline data between AT group and ACA group(n＝50,±s )

表2 AT组及ACA组治疗前基本资料比较Table 2 Comparison of baseline data between AT group and ACA group(n＝50,±s )

AT group:amlodipine plus telmisartan group;ACA group:amlodipine plus compound amiloride group;IVST:interventricular septal thickness;LVPWT:left ventricular posterior wall thickness;LVEDd:left ventricular end-diastolic diameter;LVMI:left ventricular mass index;SBP:systolic blood pressure;DBP:diastolic blood pressure;ET-1:endothelin-1;NT-proBNP:N-terminal pro-B-type natriuretic peptide;SQRT:square root.1mmHg＝0.133kPa

Baseline data AT group ACA group Age(years)60.4±6.9 61.9±7.6 IVST(mm)11.2±1.7 11.5±0.9 LVPWT(mm)10.3±0.7 10.5±1.1 LVEDd(mm)48.8±2.7 50.5±4.1 LVMI(g/m2)139.1±13.7 141.2±14.7 SBP(mmHg)152.0±9.3 150.0±7.9 DBP(mmHg)92.2±7.1 90.2±5.8 ET-1(ng/L)SQRT18.8±1.4 SQRT18.9±1.6 NT-proBNP(ng/L)SQRT6.7±3.2 SQRT6.0±3.0

2.4 AT组和ACA组治疗前后心动超声指标及LVMI变化情况

经过1年降压治疗后复查心动超声提示：两治疗组患者IVST,LVPWT,LVEDd及LVMI均较治疗前显著降低(P＜0.01),其中AT组降低IVST,LVPWT,LVMI作用强于ACA组(P＜0.05；表4)。

2.5 AT组和ACA组治疗前后血浆ET-1和NT-proBNP浓度变化情况

经过1年降压治疗,两治疗组患者血浆ET-1和NT-proBNP浓度均较治疗前显著降低(P＜0.01),其中AT组降低血浆ET-1作用强于ACA组(P＜0.05),但在降低血浆NT-proBNP浓度方面,两组间差异无统计学意义(P＞0.05；表5)。

2.6 不良反应

治疗期间无患者因头痛、颜面潮红、下肢水肿等药物不良反应退出研究。ACA组发生新发糖耐量异常1例。AT组未见不良事件发生。经过1年随访,两组药物对肝功能、血脂、尿酸等指标均无明显影响。AT可使血钾轻度升高,但未达到高钾血症的诊断标准。

表3 AT组及ACA组治疗前后血压变化情况Table 3 Changes in blood pressure before and after treatment between AT group and ACA group(n＝50,mmHg,±s)

表3 AT组及ACA组治疗前后血压变化情况Table 3 Changes in blood pressure before and after treatment between AT group and ACA group(n＝50,mmHg,±s)

AT group:amlodipine plus telmisartan group;ACA group:amlodipine plus compound amiloride group;SBP:systolic blood pressure;DBP:diastolic blood pressure.1mmHg＝0.133kPa.Compared with before treatment,**P＜0.01;compared with AT group,##P＜0.01

Index Before treatment After treatment Before treatment After treatment AT group ACA group SBP 152±9.3 125±6.0** 150±7.9 130.3±4.4**##DBP 92.2±7.1 75.5±5.5** 90.2±5.8 79±4.5**##

表4 AT组及ACA组治疗前后心动超声指标及LVMI变化情况Table 4 Changes in echocardiography index and LVMI before and after treatment between AT group and ACA group(n＝50,±s)

表4 AT组及ACA组治疗前后心动超声指标及LVMI变化情况Table 4 Changes in echocardiography index and LVMI before and after treatment between AT group and ACA group(n＝50,±s)

AT group:amlodipine plus telmisartan group;ACA group:amlodipine plus compound amiloride group;IVST:interventricular septal thickness;LVPWT:left ventricular posterior wall thickness;LVEDd:left ventricular end-diastolic diameter;LVMI:left ventricular mass index.Compared with before treatment,**P＜0.01;compared with AT group,#P＜0.05

Index Before treatment After treatment Before treatment After treatment AT group ACA group IVST(mm)11.2±1.7 8.5±1.6** 11.5±0.9 9.8±1.8**#LVPWT(mm)10.3±0.7 8.5±1.1** 10.5±1.1 9.3±1.5**#LVEDd(mm)48.8±2.7 47.4±1.9** 50.5±4.1 49±3.2**LVMI(g/m2)139.1±13.7 92.7±19.5** 141.2±14.7 110.9±28.8**#

表5 AT组及ACA组治疗前后血浆ET-1和NT-proBNP浓度变化情况Table 5 Changes in plasma ET-1 and NT-proBNP concentration before and after treatment between AT group and ACA group(n＝50,ng/L,±s )

表5 AT组及ACA组治疗前后血浆ET-1和NT-proBNP浓度变化情况Table 5 Changes in plasma ET-1 and NT-proBNP concentration before and after treatment between AT group and ACA group(n＝50,ng/L,±s )

AT group:amlodipine plus telmisartan group;ACA group:amlodipine plus compound amiloride group;ET-1:endothelin-1;NT-proBNP:N-terminal pro-B-type natriuretic peptide;SQRT:square root.Compared with before treatment,**P＜0.01;compared with AT group,#P＜0.05

Index Before treatment After treatment Before treatment After treatment AT group ACA group ET-1 SQRT18.8±1.4 SQRT16.6±1.0** SQRT18.9±1.6 SQRT17.0±1.0**#NT-proBNP SQRT6.7±3.3 SQRT4.6±2.8** SQRT6.8±3.0 SQRT4.7±3.2**

3 讨 论

高血压状态下血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)、醛固酮、儿茶酚胺的增多以及心脏室壁张力升高等因素都可刺激内皮细胞、血管平滑肌细胞及心肌细胞合成、释放ET-1[7],升高的ET-1又能通过提高心肌细胞内钙离子浓度、活化c-jun和c-fos基因表达、增强心肌收缩力、激活交感神经及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system,RAAS)活性等机制促进LVH的进展[8]。与此同时,室壁张力升高、交感神经、RAAS激活以及ET-1水平增加又能够刺激心室肌细胞合成、释放BNP[9],并通过其强大的降压、利尿、拮抗交感神经及RAAS活性等作用对抗ET-1的促心肌肥厚效应,从而抑制LVH的进展[10]。目前认为,ET-1是促使LVH发生的始动因素,而BNP则是对抗ET-1作用的代偿因素,二者的平衡对维持心脏的正常结构和功能具有重要意义。本研究高血压LVH组患者血浆ET-1和NT-proBNP水平均明显高于正常对照组的结果也符合上述理论。

本研究发现,经过1年降压治疗,LVH组患者血压得到有效控制,血浆ET-1和NT-proBNP水平显著降低,心肌肥厚获得逆转。进一步对比发现,本研究两种治疗方案在降压、逆转LVH及降低血浆ET-1方面的疗效有所不同,AT组上述作用均强于ACA组,考虑两治疗组中作为基础用药的氨氯地平剂量基本一致,故两组间的疗效差异应为替米沙坦和复方阿米洛利药理作用不同所致。高血压LVH的发生机制主要包括血流动力学因素和神经-体液因素。复方阿米洛利主要通过影响血流动力学因素(减少水钠潴留、减轻心脏前后负荷)抑制LVH发生；而替米沙坦具有抑制交感神经及RAAS活性作用,主要通过影响神经-体液因素对抗LVH。目前认为,高血压及LVH的发生与神经-体液因素的联系更为密切,因此,是否有效抑制了交感神经及RAAS活性可能是两治疗组间降压、逆转LVH及降低血浆ET-1程度不同的根本原因。

很多研究还证实,内皮素系统与血管紧张素系统具有协同效应,因此抑制RAAS活性也能间接起到降低内皮素系统活性的作用。其机制可能为[11]：(1)AngⅡ能够通过与内皮细胞AngⅠ型受体结合促进ET-1合成与释放,ARB通过阻断AngⅡ与其受体结合减少ET-1生成；(2)ARB具有扩张肾血管、增加肾血流量作用,能够促进ET-1排泄；(3)ARB还能降低交感神经活性,从而减轻其促ET-1合成作用。本研究发现,AT降低血浆ET-1作用强于ACA,也再次从临床研究层面证实了上述理论。本研究显示,两治疗组在降低血浆NT-proBNP方面差异无统计学意义,可能提示血流动力学及神经-体液因素均参与体内NT-proBNP水平的调控,且作用程度基本一致,但也不能排除NT-proBNP数据离散度较大,样本量偏小等因素对研究结果的影响。

总之,本研究结果显示高血压LVH患者血浆ET-1和NT-proBNP水平均较正常对照组显著升高,降压治疗后可明显降低,LVH同时得到逆转,提示ET-1和NT-proBNP在高血压LVH发生与发展过程中起着重要作用,而CCB联合ARB或利尿剂虽然都能影响血浆ET-1和NT-proBNP水平,逆转LVH,但相对而言,CCB联合ARB在降压、降低血浆ET-1水平及逆转LVH方面更具优势,这也为临床医师针对高血压LVH患者制定合理、有效的降压方案提供了一定指导。

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