雄激素不敏感综合征与尿道下裂、隐睾的相关性

毕永祥赵良运齐书武姜安超综述 肖民辉审校

1. 大理学院临床医学院（云南大理 671000）; 2. 云南省第一人民医院泌尿外科

雄激素不敏感综合征与尿道下裂、隐睾的相关性

毕永祥1,2赵良运2齐书武2姜安超2综述 肖民辉2审校

1. 大理学院临床医学院（云南大理 671000）; 2. 云南省第一人民医院泌尿外科

一、雄激素不敏感综合征

雄激素不敏感综合征（Androgen insensitivity syndrome，AIS）是一种X连锁隐性遗传病，患者的染色体核型为：46，XY，其发病的关键在于与男性化有关的雄激素靶器官受体缺陷，导致靶组织对雄激素不敏感，从而使雄激素的正常生物学效应全部或部分丧失，最后导致性征发育异常。AIS在新生男孩中的发病率为（1.6～5.0）/10万[1]，是由位于X染色体的长臂（Xq11-12）的雄激素受体（Androgen receptor，AR）基因突变引起的[2]，有明显的遗传倾向。AIS分为完全型的雄激素不敏感综合征（Complete androgen insensitivity syndrome，CAIS）和不完全型的雄激素不敏感综合征（Partial androgen insensitivity syndrome，PAIS），两者在临床上有较大的表型差异, 患者的临床表现与AR缺陷的严重程度有关。

完全型的成年患者，通常身高正常或高于女性的平均身高，出现类似女性的乳房发育，无阴毛、腋毛或稀少；外阴、大小阴唇发育不完全，无宫颈和子宫。不完全型的成年患者，除有完全型雄激素不敏感的部分特征外，还有不同程度的男性化表现，外生殖器性别模糊，还可能出现阴蒂增大、阴唇融合、尿道下裂、小阴茎等体征。CAIS患者由于外表完全女性化，而睾丸位于腹腔内或腹股沟部，常被误认为是疝，常因无月经或不孕而就诊[3,4]，而异位的睾丸由于位于腹腔内长期受到较高体温的影响可能发生癌变[5]。而PAIS由于临床表现的差异，也需尽早对患者确诊并进行手术，给予相应治疗，这样才能使患者以合适的社会性别成长，有助于患者调整自身的心态，正确认识自身情况，降低出现心理问题的风险。因此，尽早诊治AIS患者有重要意义。但是AIS发病机制复杂、临床表现变异性大，使得该病的诊断较为困难，容易误诊和漏诊，诊断的不明确也导致了治疗的盲目性。

二、雄激素不敏感综合征的诊治

AR属于配体依赖的转录因子超家族，广泛存在于靶细胞的细胞浆和细胞核中。睾酮进入靶细胞胞浆后以原形或被5α-还原酶转化为二氢睾酮后与AR结合，然后进入细胞核与靶基因启动子的特异DNA序列结合，在辅助子（Co-factor）的协助下调节靶基因的转录，发挥其生物学效应。AIS患者由于下丘脑-垂体系统中睾酮受体缺陷，导致睾酮对下丘脑-垂体负反馈异常而引起黄体生成素（Luteinizing hormone, LH）水平升高，升高的LH又刺激睾丸增加睾酮和雌激素的分泌[6]，通常血中睾酮在正常男性水平或高于正常男性。

AR基因有8个外显子，编码910～919个氨基酸，AR蛋白分为3个功能区：转录调节区、DNA结合区、配体结合区（见下图1）。

图1 AR基因位置、结构和AR蛋白示意图

转录调节区位于N端由AR基因外显子1编码，在外显子1中，存在编码谷胺酰胺的微卫星CAG（PolyQ）重复序列，与基因的转录功能有关。DNA结合区由外显子2～4编码，配体结合区位于AR基因的C端由外显子5～8编码。

外显子1的CAG和GGC三联密码子的重复长度共同调节AR的功能[7]。AR基因的第6外显子发生移码突变时，会使雄激素靶器官上的AR出现障碍，从而导致其对雄激素不反应或是反应不足，为某些临床病症的发生提供了条件[8]。AIS可能就是由这种原因引起的，但具体的机制还有待进一步研究。Rajender等研究发现AR基因L712V突变也可导致CIAS[9]。而AlS临床表型的严重程度与突变基因的保守程度密切相关[10]。也就是说，保守区域内的基因突变所致临床表型较相对不保守区域内的基因突变所致表型更严重。

Chin等[11]报道1例14岁CAIS女性患者，以原发性闭经和激素功能异常就诊，检测发现AR基因第4外显子错义突变，致使丝氨酸-异亮氨酸转变，其临床表现并非CAIS的典型表现。Petroli等[12]通过在对一个巴西家庭7名成员的研究中，对AR基因编码外显子和外显子接头的测序，发现5名46, XY个体为AR基因的第7外显子c.3015C＞T核苷酸改变的半合子，而2名46, XX母亲是杂合子携带者。这种核苷酸置换导致了ARp.L830F基因突变，而这种突变与这一巴西家庭中PAIS有密切关系。

至今已经发现了导致AIS的基因突变达600种以上，这些突变大致可分为全部或部分基因缺失、内含子的剪切位点突变、核苷酸的插入或缺失导致移码突变、点突变导致氨基酸替代或终止密码突变等，其中缺失型仅占AIS的5%～10%。

目前，AIS尚没有一套完善的诊治体系，基因诊断（遗传学检查）是诊断AIS的一个非常有用的方法，而遗传咨询是基因诊断的重要组成部分[13]。SRY基因的表达与否是睾丸是否存在的重要基因学诊断依据，先天性无睾丸（46，XY）患者的SRY基因检测为阴性，若隐睾患者SRY基因阳性，就必须寻及睾丸并手术治疗，否则将可能发生癌变。

Fagouri 等报道了一例15岁CAIS患者，通过手术从其腹股沟管取出睾丸，左侧睾丸病检发现支持-睾丸间质细胞肿瘤。CAIS患者发生生殖细胞肿瘤的机会为5%～10%[14]。最新研究表明AIS患者睾丸肿瘤（无性细胞瘤，性腺母细胞瘤）的发病率占CAIS的0.8%和全部AIS的5.5%，并且青春期后风险明显增大，50岁时可达33%[4,15]。因此，应及早行去势治疗。睾丸切除后，需补充雌激素来维持女性外观和预防由于雌激素缺乏所致的骨质疏松症和心血管变化[4]。

Saito等[16]发现使用他莫昔芬有效治疗2例PAIS患者青春期男性乳房发育，两个月的治疗使其乳房发育由Tanner 3期改善到Tanner 2期，且无不良反应发生。而庚酸睾酮等的治疗对体毛和阴茎长度的影响甚微。在他莫昔芬治疗期间，这2例患者的激素值较先前报道未经治疗的PAIS患者并无明显差异。这表明他莫昔芬在这2例PAIS的青春期男性乳房发育治疗中有效，但是否可能被视为在这种情况下的治疗选择有待进一步研究。

在诊治过程中，应顾及患者的心理健康。告知病人有关其核型是不明智的，这对患者及其家人的精神是个毁灭性的打击。因而，应该告知其苗勒氏管发育不良、性腺位置异常，且异常位置的性腺发生恶性肿瘤的几率，应手术切除[17]。

AIS在临床上不易与46, XY单纯性腺发育不全、17α羟化酶缺乏、5α还原酶缺乏、间质细胞发育不全、真两性畸形和女性假两性畸形等症鉴别，容易对其漏诊，尤其在医疗技术、经济落后地区的患者，往往到成人或青春期阶段才被发现，基因性别与其社会性别存在较大差异，且其性别差异大多永远无法纠正，无论能否手术改善对患者均是一种莫大的痛苦，即使手术后患者往往也无法拥有正常的家庭及后代，在社会难以获得认可、尊重，生活艰辛。

三、雄激素不敏感综合征与尿道下裂、隐睾的相关性

（一）雄激素不敏感综合征与尿道下裂

尿道下裂（Hypospadias）[18]是男性外生殖器一种相对常见的先天性缺陷。约250个新生男婴中就有一例。尿道下裂可以是单一的缺陷，也可能属于更复杂的先天性发育异常（如两性畸形）的一个表型。在尿道下裂的修复重建中有多种手术技巧。男孩的尿道下裂被定义为阴茎的3个异常：（1）尿道口异位，可位于阴茎头腹侧到会阴的任何部位；（2）阴茎向腹侧异常弯曲（阴茎痛性勃起）；（3）包皮的异常分布，背侧如“头巾”，腹侧包皮缺乏；（4）尿道海绵体发育不全。第二和第三个特征不是所有病例都存在。

尿道下裂发病原因目前尚未完全明确，多认为是环境与基因改变共同导致[19]。AR基因突变可能是引起单纯性尿道下裂的一个原因，即使是病变最轻的尿道下裂[20]。染色体异常、有关男性发育的基因缺陷（SRDSA基因和AIS）、下丘脑-垂体-性腺轴功能异常等都会导致尿道下裂的发生[21]。SRD5A2基因在尿道下裂中有8.6%的突变率，而正常儿童SRD5A2是高度保守的，很少突变[22]。5α-还原酶抑制剂可以永久的引起小鼠肛生殖距离缩短和乳头发育异常，且与尿道下裂的发生率有剂量依赖关系[23]。CYP17是睾酮合成中的关键酶，由于CYP17突变物E305G缺乏17，20-裂解酶活性，无法介导17 α-羟基孕烯醇酮转化为脱氢异雄酮（DHEA），从而导致包括尿道下裂的多种男性畸形[24]。在尿道下裂患者的包皮组织中，AR基因的甲基化程度较正常对照组高，导致AR表达水平下降，这种调节AR水平变化似乎受DNMT（DNA甲基转移酶）3A的调节[25]，AR基因的这种遗传学上的改变可能与尿道下裂的发病有关。正常的性别分化依赖于睾酮的正常合成及其代谢产物的转化，以及相应的功能性AR的存在；AR基因、Ⅱ- 型5α还原酶基因、CYP17 、ZFHX1B 基因等的表达异常均有助于解释男性尿道下裂和假两性畸形的尿道形成机制[26]。

近20年来，国内外对尿道下裂进行了很多基因方面的研究，如雄激素受体、5α还原酶以及SRY、SOX、HOX基因等，试图从分子学水平揭示先天性发育畸形的发生机制。虽然目前尚未证实尿道下裂的共同致病基因，但一致认为该病的发生受到雄激素影响，具有复杂的遗传背景，是遗传和环境因素相互作用改变了基因的表达[27]。

尿道下裂在PAIS患者中较为常见，主要由AR基因突变所致，甚至认为少数单纯性尿道下裂也可能是AR基因突变所致。由此看来，PAIS与尿道下裂具有高度相关性。

（二）雄激素不敏感综合征与隐睾

隐睾的发生是多因素的。未下降的睾丸可以停留在腹腔与阴囊位置以外的任何部位，更为少见的情况是，睾丸并未沿正常下降通道移动而是移行于阴囊外的异常位置。隐睾症（Cryptorchidism）[18]也可称之为睾丸未降（undescended testis），两个名词都指“异位睾丸”，但隐睾症从字面上说是“隐蔽的睾丸”，因为大多数的阴囊外睾丸在出生时都可以触及，故睾丸未降可能是更恰当的术语。有证据表明隐睾症患者表现出广泛的基因表型异常。睾丸位置异常、单侧或双侧下降不良、附睾结构异常、睾丸内部结构异常、睾丸激素异常和相关的其他先天性异常（如尿道下裂）等都是隐睾症的常见变异。人类隐睾症精确的分子和遗传学机制至今未明[18]。

患AIS和低促性腺激素性性功能减退症病人有双侧隐睾[18]。成人CAIS患者绝大多数以原发性闭经或女性外观、腹股沟可触及肿物为主诉就诊，体型为女性，乳房发育好，腋毛及阴毛稀疏，无胡须及喉结，外阴完全女性化表现，盲端阴道，腹内一般无生殖管，但可有苗勒管的残留组织，睾丸可位于腹腔、腹股沟或大阴唇，术后病理为类似隐睾，无精子生成及输精管[28]。隐睾患儿提睾肌AR数量低于正常，可能是引起睾丸未降的重要原因之一[29]。

可见，AIS与隐睾之间存在着必然的相关性，但其相关性究竟如何，如何进行简便、精确地鉴别，都仍需进一步研究明确和证实。

总 结

综上所述，AIS主要由于AR基因突变，导致靶组织对雄激素不敏感，其临床症状中尿道下裂、隐睾较为常见，但并非所有的尿道下裂、隐睾都属于AIS。目前要早期鉴别这3种疾病，遗传学检查（基因诊断）是唯一选择。但目前缺乏完善的AIS诊治体系，大多AIS患者，尤其农村、边远山区等医疗技术、经济落后地区的患者，到青春期或成人阶段才被发现，基因性别与其社会性别存在较大差异，无论能否手术改善对患者均是一种莫大的痛苦，不仅直接阻碍我国人口素质的提高，更容易产生心理扭曲，危害社会，而部分落后地区患者到晚期才被发现，预后极差。因此，建立一套AIS、尿道下裂、隐睾的规范基因诊断体系显得尤为重要，而更进一步建立AIS的儿童基因筛查谱系更迫在眉睫。

雄激素不敏感综合征; 尿道下裂; 隐睾;综述

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（2014-05-27收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.08.020

R 596.12