13例宫颈微偏腺癌（MDA）的临床诊治分析

卢颖莹,张剑峰,李桂玲,徐丛剑,

(1复旦大学附属妇产科医院中西医结合科 上海 200011；2上海市女性生殖内分泌相关疾病重点实验室 上海 200011)

13例宫颈微偏腺癌（MDA）的临床诊治分析

卢颖莹1,2▲张剑峰1,2▲李桂玲1,2徐丛剑1,2△

(1复旦大学附属妇产科医院中西医结合科 上海 200011；2上海市女性生殖内分泌相关疾病重点实验室 上海 200011)

目的探讨子宫颈微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma,MDA)的临床病理特点、诊断治疗方案及预后。方法回顾性分析我院1994年9月至2012年6月收集的13例MDA患者的临床资料和随访记录。结果5例表现为阴道排液增多,4例以同房后出血为主诉,4例有不规则阴道流血。6例术前经宫颈活检或锥切后明确诊断,其余7例则为其他肿瘤手术后诊断(1例子宫内膜腺癌,5例宫颈液腺癌,1例因子宫肌瘤行全子宫切除后确诊)。13例均接受广泛全子宫切除术。4例术前介入化疗加术后化疗,7例术后化疗。术后随访8个月～11年,除3例失访外,其余10例均存活至今。结论MDA临床极少见,容易误诊,及早手术、必要的辅助治疗和密切随访可能改善预后。

子宫颈微偏腺癌(MDA)； 病理特点； 预后

【Key words】 cervical minimal deviation adenocarcinoma(MDA)； pathological features； prognosis

子宫颈微偏腺癌(cervical minimal deviation adenocarcinoma,MDA)又称宫颈恶性腺瘤(cervical adenoma malignum,CAM),是一种罕见的子宫颈高分化腺癌,国内外多为个案报道,据统计此类肿瘤仅占宫颈腺癌的1%～3%,极为罕见。由于该肿瘤缺乏特异性临床表现和妇科检查体征,常规宫颈脱落细胞学筛查阳性率低,宫颈活检不易取得阳性病灶,病理学检查需要丰富的经验,临床常易误诊和漏诊,不少报道患者确诊时已属中晚期,错过了最佳的治疗时机。一般认为宫颈MDA恶性度高、转移快、疗效及预后差。复旦大学附属妇产科医院1994年9月至2012年6月共收治13例宫颈MDA患者,经过积极处理和随访,其中10例患者预后良好。本文通过对这13例患者的临床资料进行回顾性分析,探讨其临床表现、病理特征、诊断治疗方案及预后情况。

资料和方法

一般资料及临床表现13例MDA患者平均年龄为44岁(30～66岁),均已婚已育,月经规则,经量中等,2例轻度痛经(18.2%)；月经周期平均27.2天(23～35天),经期平均4.5天(2～7天)；5例(38.5%)已绝经；平均孕次2.3次(1～4次)；平均产次1.3次(1～3次)。5例主诉阴道排液(38.5%),持续性排出稀薄透明液体,多时如月经量,有时伴腥味；4例主诉同房后出血(30.8%),4例少量不规则阴道出血(30.8%)；1例主诉腹胀(7.7%),1例双下肢水肿(7.7%),均无腹痛或排尿排便障碍。妇科检查：2例宫颈外观光滑,5例宫颈轻糜(38.5%),1例中糜(7.7%),5例重糜(38.5%)；5例宫颈质硬(38.5%)；3例有大量阴道积液(23.1%),3例宫旁组织增厚明显伴轻压痛(23.1%)。

诊断及治疗所有病例术前超声检查,提示10例宫颈增粗明显,平均直径31.0 mm,其中6例彩超提示宫颈血流极丰富(46.2%)；3例伴宫腔积液(23.1%)；2例有盆腔积液(15.4%)。宫颈脱落细胞学检查示,仅3例查见可疑肿瘤细胞。6例经宫颈活检或锥切诊断为MDA(46.2%),其余7例则为其他肿瘤手术后诊断(1例术前诊刮提示为子宫内膜腺癌,5例为宫颈黏液腺癌,1例因子宫肌瘤行全子宫切除术后病理确诊)。按照国际妇产科联盟(FIGO)宫颈癌临床分期标准,对所有病例进行分期：Ⅰb期6例(46.2%),Ⅱa期2例(15.4%),Ⅱb期5例(38.5%)。9例行广泛全子宫+双附件切除+盆腔淋巴结清扫术,3例行广泛全子宫切除+盆腔淋巴结清扫术,1例因子宫肌瘤行全子宫切除术,术后病理诊断为宫颈MDA,再次手术行广泛宫旁组织切除+部分阴道壁切除+双附件切除术+盆腔淋巴结清扫术。4例术前接受铂类为主的新辅助化疗+术后化疗；7例术后接受铂类为主化疗,持续6～8个疗程；2例未接受化疗。

结 果

术后病理学检查13例手术切除标本均以4%甲醛溶液固定,石蜡包埋,HE染色,6例结合免疫组化染色检测相关指标。镜下观察到明显的病理特征,表现为腺体在宫颈实质中弥散分布,部分病例增生明显,密集而紊乱,形态不规则,成裂隙状、分叉状或尖角状,间质成分稀少,腺上皮细胞高柱状,单层排列,分泌亢进,多数细胞无异型性,散在灶性区细胞核增大且圆,核膜清晰,核仁增大,核分裂相少见；胞质内及腺腔内多充满淡染的黏液样物质；肿瘤性腺体周围组织反应不明显(图1)。浸润转移情况：2例浸润子宫颈浅纤维肌层,余均浸润宫颈深纤维肌层甚至宫颈全层。本资料中1例浸润子宫血管壁肌层；1例宫旁纤维组织炎性增生明显；4例伴盆腔淋巴结转移。3例病理诊断宫颈内膜样型MDA,1例合并双卵巢原发性浆液性乳头状腺癌及双输卵管局灶性原发性上皮内癌。6例免疫组化结果：PCNA、CEA和P53均标记为阳性；Ki-67为10%～90%；2例ER阳性,4例ER阴性；PR均为阴性。

随访情况对所有患者进行门诊及电话随访,术后失访3例,10例完成随访。8例随访8个月～10年无瘤生存,1例术后1年盆腔转移,再次行肿瘤减灭术+化疗,存活至今无复发；1例术后2年出现肺转移,予铂类+紫杉醇药物化疗后存活至今。

讨 论

1975年,Silverberg等［1］根据该肿瘤的特性,将子宫颈恶性腺瘤更名“微偏腺癌”。随着报道病例数的逐渐增加,人们逐渐认识到该类肿瘤的特性为组织病理学类似良性病变、高分化、异型性小,生物学行为表现为高度侵袭性的恶性肿瘤。2003年, WHO分类正式将其归为宫颈黏液腺癌的特殊亚型“偏离型”。

临床特征宫颈MDA发病率较低,发病原因和机制尚不明确。Xu等［2］用RT-PCR检测子宫颈MDA中HPV-DNA,结果均为阴性。有研究提示宫颈MDA是真正的肿瘤,与高危型人乳头瘤病毒感染无关［3］。

MDA发病年龄分布广泛,文献报道的平均发病年龄为45岁,本研究中患者发病年龄介于30～66岁之间。宫颈MDA和宫颈腺癌在临床表现上缺乏特异性,可表现为阴道持续排出较多水样液体、同房后出血、阴道不规则出血等；部分患者合并黑斑息肉综合征［4］和卵巢黏液性囊腺瘤［5］。妇科检查可见宫颈明显增粗、质硬、或有菜花样赘生物形成；部分患者宫颈外观完全正常。中老年患者临床症状不明显,如超声提示宫颈增大或血流丰富,应采取进一步检查。MDA宫颈细胞学检查阳性率不高,本组资料术前检查仅3例阳性(23.1%)。当临床高度怀疑时应进行阴道镜指导下的宫颈深部组织活检和颈管搔刮术［6-7］,约40%的患者通过宫颈活检或颈管内膜诊刮可获得确诊。另有极少数患者在早期无症状,因妇科其他病变而施行手术时偶然发现。本组资料中,仅6例为术前活检或锥切病理明确诊断子宫颈MDA(46.2%)。因此,妇科医师除重视临床表现外,必要的影像学检查如超声、磁共振检查［7］结合宫颈活检也有助于提高术前诊断率。

病理特点宫颈MDA的病理特点包括：(1)宫颈腺体数目增多,表现为腺体大小不一,形态多样(分支、爪状、乳头状等),腺体排列方向紊乱,很少出现背靠背现象,腺体的上皮细胞呈高柱状,单层或假复层排列,与正常的宫颈黏液上皮细胞相似。(2)瘤细胞核大,形态略不规则,稍深染,染色质稍粗,核仁及核异型不明显,核分裂象少见。(3)浸润常位于宫颈深部,临近或浸润厚壁血管、淋巴管、神经束,其浸润深达宫颈深纤维肌层。腺体周围间质中纤维母细胞/肌纤维母细胞反应性增生,细胞水肿明显。本组病例中可见宫颈增粗呈桶状或拳头状外翻,灰黄或棕白色溃疡型病灶,切面灰白色、质韧,黏膜面可有出血、质脆,内膜欠光滑,有小囊样结构浸润宫颈肌层,浸润间质常达5～8 mm,最深处甚至可达宫颈全层；部分细胞可侵犯到血管及神经组织等,可见该病具有易浸润、早期易发生转移扩散的特点。

病理检查时要注意与宫颈微腺体增生、宫颈高分化腺癌、隧道样腺丛、中肾管残余或增生、深部腺体或囊肿、弥漫性层状宫颈内膜腺体过度增生［8］及叶状宫颈内膜腺体增生［9］相鉴别。有学者提出小叶腺体明显增生的宫颈病变可能是癌症初期形式的宫颈MDA和其他黏液腺癌［10］。肿瘤中心部位出现大血管也应考虑MDA的可能［11］。超声和三维彩色多普勒研究显示有此类宫颈病变的宫颈血管中心和外围的结节较为突出［12］。考虑到该病灶多为内生型,对于临床上颈管表面正常但增粗明显、活检可疑的患者,应积极行宫颈锥切术并尽可能切除深部组织做连续病理切片检查,必要时行免疫组化染色。

MDA免疫组化特征：PCNA、P53、Ki-67、CEA在宫颈MDA中呈阳性或强阳性,而在正常宫颈腺体或良性增生的腺上皮中均呈阴性或微弱反应［13-14］。当组织学出现轻度异型,腺体呈浸润性生长,CEA呈灶性阳性有助于诊断。本资料6例行免疫组化标记的结果均符合上述特征。

临床漏诊或误诊宫颈MDA的临床症状缺乏特异性或不典型,常规宫颈细胞学筛查阳性率不高,常导致漏诊或误诊,部分病例在子宫切除术后才得以确诊。Hart［15］报道宫颈MDA误诊率为34%。胡卫平等［16］报道1例患者4次宫颈活检均阴性,直至第5次活检确诊时已为晚期。Papastefanou等［17］也报道1例患者活检诊断为宫颈高级别鳞状上皮内病变,锥切后诊断高级别鳞状上皮内病变合并宫颈MDA,两种病变共存的现象临床上更为罕见。本组资料中首诊确诊患者占46.2%,1例患者在全子宫切除术后病理检查确诊为子宫MDA,再行二次手术,手术1年后盆腔局部复发,给予铂类和泰素化疗,存活至今。

治疗与预后由于宫颈MDA病例少见,诊断相对困难,文献报道的治疗也不尽相同,随访分析资料更有限,目前尚无统一的治疗标准或指南。术前明确诊断的早期患者多行广泛全子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术,是否同时切除输卵管卵巢缺乏统一意见。陈忠年等［18］报道该病常合并卵巢肿瘤且多为黏液性囊腺瘤,附件同时发生转移的也以黏液腺癌居多。本组资料中有1例患者伴有双卵巢双输卵管原发性浆液性囊腺癌。蒙金华等［19］报道1例年轻患者保留卵巢,术后6个月即发生卵巢转移,18个月死于肿瘤转移。本组资料中3例保留双侧附件的年轻患者(＜40岁)术后随访均未复发和转移。Yamashita等［20］报道1例宫颈MDA伴有黑斑息肉综合征,卵巢外观正常,行单纯全子宫切除辅以术后化疗,存活长达11年未复发。但国内外对于外观正常卵巢是否应切除的报道还很少,值得进一步的深入研究。宫颈MDA患者术后酌情进行放化疗等辅助治疗,晚期患者则采用同步放、化疗。也有学者认为宫颈MDA对放、化疗均不敏感,顺铂、阿霉素和异环磷酰胺等不足以治疗宫颈MDA引起的淋巴结转移［21］。本组资料中,除2例临床诊断Ib期术后病理提示宫颈浅纤维肌层浸润的患者未辅助化疗,其余11例患者均因病理提示存在宫颈深纤维肌层浸润等高危因素实施了辅助化疗,其中4例于术前给予2个疗程介入化疗。10例完整随访的患者至随访期末均存活,虽然其中2例于术后第1和第2年出现盆腔和肺部转移,但经再次手术和化疗后都存活至今,提示术后化疗对于预防复发和控制病情具有一定价值。国内外文献暂无术前介入化疗效果的相关报道,本组资料中因介入治疗的样本量较少,还有待于进一步研究探讨。

关于子宫颈MDA的预后,因资料有限且随访不佳,文献报道存在很大差异,早期诊断、临床分期和手术方式及辅助治疗等是影响预后的主要因素。Li等［22］曾总结报道,Ⅰ期平均生存期5年,Ⅱ期生存期38.1个月,Ⅲ期生存期22.8个月,Ⅳ期生存期5.4个月。早期患者经广泛性子宫切除,且对复发、转移等高危因素者施以辅助放、化疗后,预后良好；而中晚期患者则预后较差,这主要是由于MDA为极高分化的宫颈腺癌,本身存在对放、化疗的抵抗。本研究随访的10例患者至随访期止均生存,可能与临床分期相对较早有关。

总之,宫颈MDA的生物学行为和宫颈黏液腺癌较为相似,早期诊断并积极手术加辅助治疗,预后良好。但该病发病率低,临床表现缺乏特异性,宫颈细胞学筛查阳性率低,极易漏诊或误诊。提高MDA早期诊断水平是改善预后的关键所在,值得广大临床工作者进一步探讨。

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Clinical diagnosis and treatment of 13 cases of cervical minimal deviation adenocarcinoma（MDA）

LU Ying-ying1,2▲,ZHANG Jian-feng1,2▲,LI Gui-ling1,2,XU Cong-jian1,2△
(1Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,Obstetrics and Gynecology Hospital, Fudan University,Shanghai 200011,China；2Shanghai Key Laboratory of Female Reproductive Endocrine Related Diseases,Shanghai 200011,China)

Objective To investigate the clinical and pathological characteristics,diagnosis,treatment and prognosis of cervical minimal deviation adenocarcinoma(MDA).MethodsRetrospective analysis clinical data and follow-up records of 13 cases of MDA who were diagnosed and managed in our hospital from Sep.,1994 to Jun.,2012.ResultsThe main symptoms were water-like leucorrhea in vaginal discharge(38.5%),bleeding after intercourse(36.4%)and irregular vaginal bleeding (36.4%).Six cases were diagnosed by the biopsy or cornization,and the other 7 cases were confirmed after operation for other tumors(1 case of endometrial adenocarcinoma,5 cases of cervical mucus adenocarcinoma,1 case of uterine leiomyoma).All the 13 cases received radical hysterectomy.Four cases received pre and postoperative chemotherapy,Seven cases underwent postoperative chemotherapy.All patients survive during 8 months to 11 years of follow up,except for 3 cases were lost.ConclusionsMDA is an extremely rare disease and was often misdiagnosed.Early diagnosis and operation with adjuvant therapy may improve the prognosis.

R 737.33

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2014.01.018

2012-02-20；编辑：沈玲)

▲Co-first authors

△Corresponding author E-mail：xucj@hotmail.com