雌激素相关受体α（ERRα）与肿瘤疾病的研究进展

陆蕴红(综述） 李群益 施孝金(审校）

(复旦大学附属华山医院药剂科 上海 200040)

雌激素相关受体α（ERRα）与肿瘤疾病的研究进展

陆蕴红(综述） 李群益 施孝金△(审校）

(复旦大学附属华山医院药剂科 上海 200040)

核受体超家族中的雌激素相关受体(estrogen-related receptor,ERR)是一类无需与配体结合即可产生生物学功能的孤儿受体。近年来研究发现,EER不仅参与雌激素信号转导体系,而且与乳腺癌、前列腺癌等肿瘤疾病有密切关系。ERR主要有3种亚型,ERRα、ERRβ和ERRγ,其中ERRα最受关注。ERRα的表达与雌激素依赖性肿瘤(如乳腺癌、子宫内膜癌)及非雌激素依赖性肿瘤(如胃腺癌,结直肠癌)均密切相关。本文将介绍ERRα与肿瘤疾病相关性的研究进展。

ERRα； 肿瘤； 乳腺癌； 子宫内膜癌； 前列腺癌； 胃腺癌

雌激素在生物体的生长、发育、代谢过程中均发挥着重要的作用,其水平异常也可能是某些肿瘤发生的诱因。雌激素通过与靶细胞内的特异性核受体——雌激素受体(estrogen receptor,ER)α和β结合来调节其生理效应。有研究发现,一类无需与配体结合即可产生生物学功能的孤儿核受体(orphan nuclear receptor)——雌激素相关受体(estrogen-related receptor,ERR)也参与了雌激素的复杂信号转导体系,并与雌激素引起的疾病密切相关。

ERR与ER同属第3类核受体,主要包括3种亚型：ERRα(NR3B1)、ERRβ(NR3B2)、ERRγ (NR3B3)。其中,ERRα是由Giguere等［1］首次以ERα的DNA结合域(DNA binding domain,DBD)的c DNA为探针筛选而来。

早期对ERRα的研究主要集中在糖代谢、脂肪代谢等生理过程,ERRα与一些代谢性疾病的发生相关,如肥胖、糖尿病、骨质疏松等。近年来研究［2-3］发现,ERRα与雌激素引起的乳腺癌、子宫内膜癌等雌激素依赖性肿瘤密切相关。此外,众多非雌激素依赖性肿瘤如胃腺癌、结直肠癌等的发生也与ERRα的表达相关［4-5］。肿瘤早期不易发现,而晚期恶性肿瘤患者的存活率极低,这些都是肿瘤疾病在临床治疗中难以突破的瓶颈,因此ERRα与各类肿瘤的相关研究成为时下的热点。对于ERRα与肿瘤发病机制的研究,将为肿瘤疾病的诊断与治疗提供理论依据。随着研究的深入,ERRα可能成为一个治疗相关肿瘤的新靶标。

ERRα概况ERRα编码基因位于人染色体11q13位点,全长约20 kb,包括7个外显子和6个内含子,外显子2和3编码了其高保守的DBD。ERRα主要包含3个功能域：N端结构域(N-terminal domain,NTD)、DBD、配体结合域(ligandbinding domain,LBD)。NTD中包含了活化功能区1(activation function,AF1),LBD中包含了AF2［6］。保守度较低的NTD主要参与转录后的共价修饰,如磷酸化及小泛素相关修饰。ERRα的DBD中含有2个锌指结构,用于识别和结合靶基因DNA中调控区域的特殊序列。位于C端高保守的LBD包含1个配体结合口袋,用于受体二聚化；而AF2主要通过与一些辅活化子［如过氧化物酶体增殖因子受体γ(peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPARγ)辅活化子1α(PPARγ coactivator 1α,PGC-1α)、PGC-1β］或辅阻遏子［如受体相互作用蛋白140(receptor interacting protein 140,RIP140)］等发生功能性相互作用,来调节核受体的转录活性。序列分析发现,ERRα与经典ER在DBD和LBD区域均有较高的同源性：ERRα与ERα在DBD区域的同源性达到68%,在 LBD区域的同源性达到了33%,这样的结构特征为ERRα参与雌激素的信号转导提供了结构基础［7］。

ERRα在组织中的表达较广,且从胚胎发育期到成体期均有表达。在心脏、肠道、脑、脊髓、棕色脂肪、骨骼、肾和子宫内膜癌细胞中均能检测到ERRα；ERRα在心、肾、肠、棕色脂肪等能量高需组织中的表达水平较高,而在肝、肺、阴道等器官中的表达水平较低［8-9］。ERRα在成体组织中几乎无所不在,这就意味着它参与了许多生理过程,特别是由ERα参与调控的生理过程,并且影响ERα的信号通路。

ERα与ERRα均能以二聚体形式与雌激素反应元件(estrogen response element,ERE)结合来发挥其生物学效应,而ERRα还能以单体形式与雌激素相关受体反应元件(estrogen-related receptor response element,ERRE)结合。有研究［10］发现, ERRα能通过与ERα形成异源二聚体者与ERα竞争结合ERE,在某些基因对雌激素应答的过程中发挥效应。此外,ERα二聚体也能识别功能性ERRE,因此ERα与ERRα的信号通路几乎完全重叠。

ERRα的生物学功能在早期研究中发现, ERRα对于某些特殊基因的精确调控在机体的能量代谢中起着重要作用。ERRα在机体中参与的代谢过程主要有糖代谢、脂代谢、线粒体氧化代谢及自适应能量代谢。在糖代谢中,ERRα主要通过对糖异生代谢途径与线粒体中糖衍生化丙酮酸盐进入三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle,TCA)的调控,从而发挥其在糖代谢中的调控作用。在脂代谢中,许多调控线粒体脂肪酸β氧化通路的基因(如中链乙酰辅酶A脱氢酶、丙二酰辅酶A脱羧酶)都是ERRα的靶基因。在线粒体氧化代谢过程中,ERRα通过与辅活化子PGC-1α作用来控制靶基因的启动子,使调控氧化磷酸化的基因表达上调,从而调控线粒体氧化代谢。在机体受到外界环境的恶劣变化(如寒冷、饥饿)时,ERRα的上调能使机体作出能量产生与利用的反馈,并达到最佳的适应状态。

ERRα与许多疾病相关,如肿瘤、心脏病、肥胖、骨质疏松症及糖尿病。ERRα能促进肿瘤及肥胖的发生,但其在糖尿病、骨质疏松症和心脏病的控制中则能起到积极的作用。此外,一些内源性基因包括p S2乳腺癌标记、骨钙素和乳铁蛋白等的转录活性均由ERα和ERRα共同调节。Suzuki等［11］在乳腺

癌细胞的基因表达分析中发现,当ERRα高表达时, ERα与启动子序列含有ERE的靶基因之间的结合较少；而在与启动子序列含非典型ERE的靶基因作用时,ERα的表达则不受ERRα表达的影响,证实了ERα和ERRα竞争性结合靶基因的DNA结合位点,且这种竞争性结合会相互影响。Liu等［12］研究表明,在小鼠子宫与心脏中,雌激素能刺激ERRα的表达上调,但在肝脏中则无此现象；在人乳腺和子宫内膜细胞系中,雌激素亦能使ERRα表达上调。该研究还发现,人ERRα基因启动子含有多个其活性所必需的Sp1蛋白结合位点,而雌激素的应答主要是由位于34 bp含有多甾体激素反应元件半位点(multiple steroid hormone response element halfsites,MHREs)的DNA元件所介导［12］。在体内,雌激素通过增强ERα和MHREs的相互作用来改变ERRα的表达水平,且ERRα基因是ERα的下游靶基因。以上研究都提示了ERRα可能已成为治疗激素相关肿瘤的一个新的靶点。

ERRα与肿瘤ERRα与肿瘤的关系是近年来肿瘤生物学的研究热点,已有多项研究证实ERRα与多种肿瘤的发生发展及临床预后有密切关系(表1)。

乳腺癌乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤,其生长与转移受雌激素调节。干扰或抑制癌细胞中的雌激素信号转导体系是治疗乳腺癌的重要分子机制。Kraus等［2］研究表明,在乳腺癌细胞中,ERRα通过与ERα竞争性结合ERE来调节受ERE调控的基因转录水平。在两种不同类型的乳腺癌细胞系中, ERRα对转录水平的调控也不同,在ER阳性MCF-7细胞系中,ERRα抑制基因转录；而在ER阴性HeLa细胞系中,ERRα则活化转录。Deblois等［13］通过对ERα阳性和ERα阴性乳腺癌细胞系中的全基因组结合位点位置分析也证明了这一点：ERRα和ERα都具有严格的结合位点特异性,并且在转录活性中存在独立的机制,但它们共同调节与乳腺癌发生相关的靶基因,所以ERRα可能是乳腺癌异质性的一个决定性信号。

Stein等［14］在乳腺癌移植瘤模型中发现敲除ERRα基因将减缓肿瘤生长,进一步说明ERRα已不仅是一个假定的乳腺癌不良预后因子,而且还直接参与对肿瘤生长的调控。在对ERRα相关的乳腺癌发病机制的研究中,Chang等［15］发现,由于人表皮生长因子受体2/胰岛素样生长因子1受体(HER2/IGF-1R)信号通路激活后,癌基因c-MY C上调了PGC-1β的表达,由此上调了ERRα的表达,从而导致乳腺癌细胞增殖。

ERRα与乳腺癌的复发和转移也密切相关。Suzuki等［11］在单变量与多变量分析中发现,临床乳腺癌复发率的上升都与ERRα显著相关,这个结论在术后使用他莫昔芬(tamoxifen,TAM)治疗的乳腺癌患者中也得到了证实。Fradet等［16］在人类乳腺癌荷瘤小鼠模型中发现,过表达野生型ERRα能降低癌细胞转移,而过表达其他ERRα突变体则会促进癌细胞转移。在此基础上,他们还发现过表达ERRα的原发性肿瘤都处于高供血状态,这与观察到的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)上调现象是一致的,由此得出ERRα能促进乳腺癌细胞局部生长的结论。

ERRα的某些激动剂或拮抗剂对其在乳腺癌细胞中的表达也有调控作用,进而影响乳腺癌的治疗。Li等［17］研究表明,雌二醇能增加ERRα基因的转录活性及ERRα蛋白在SKBR3乳腺癌细胞中的表达,ERRα下游靶基因表达及细胞增殖因此上调。这主要是由G蛋白偶联受体GPER-1介导的, GPER-1的特殊配体G-1能模拟雌二醇、TAM等ERα激动剂的功能,同时改变GPER-1 m RNA水平,从而使ERRα表达上调,这也许是一些乳腺癌不受TAM药物控制的原因。Chisamore等［18］研究发现,一种人工合成的ERRα特异性拮抗剂能抑制其信号转导,用这种拮抗剂来抑制ERRα有望成为治疗乳腺癌的有效方法。因此,ERRα已成为乳腺癌的一个重要的治疗靶点。

子宫内膜癌子宫内膜癌发生于子宫内膜层,其中雌激素依赖性子宫内膜癌占大多数。ERα可作为子宫内膜癌预后良好的指标,而ERRα可能是子宫内膜癌预后不良的指标［19］。有研究表明［3］, ERRα在子宫内膜细胞向癌细胞进展的过程中发挥重要的调节作用,ERRα表达上调与子宫内膜癌的增殖显著相关。孙蓬明等［20］对激素依赖性子宫内膜癌Ishikawa细胞株的内分泌治疗研究发现, ERRα具有一定的抗ER作用,其过表达将导致Ishikawa细胞耐受ER拮抗剂ICI182780的诱导凋亡作用,由此为Ishikawa提供了一种耐受内分泌治疗的机制。

有关子宫内膜癌治疗方面的研究显示,不同的药物对ERRα具有不同的调控作用,产生的抗癌疗效也各有差异。Sun等［21］研究发现,17β-雌二醇可通过ER介导下调ERα阳性子宫内膜细胞系Ishikawa中ERRα的表达,此下调作用可被ICI182780阻断；而在ERα阴性子宫内膜细胞系HEC-1A中,17β-雌二醇则上调ERRα的表达,且此上调作用不受ICI182780阻断。ERRα的过表达在HEC-1A细胞系中将促进子宫内膜癌细胞的增殖,而在Ishikawa细胞系中则抑制癌细胞增殖,故ICI182780可能不适用于HEC-1A细胞系的抗肿瘤治疗。另一研究也证实,在ERα阴性子宫内膜细胞系HEC-1B中ERRα与雌、孕激素有相互作用,雌二醇可通过上调ERRα表达而诱导细胞增殖,而孕激素则能下调ERRα表达而抑制癌细胞增殖［22］。高敏等［23］在孕酮及TAM两药与Ishikawa细胞中ERRα表达的相关研究中发现,孕酮能通过上调ERRα的表达抑制癌细胞增殖；但不同浓度的TAM对ERRα的调控作用不同：高浓度TAM(1×10-5mol/TAM)可通过上调ERRα而竞争性拮抗ERα的表达,间接抑制ERα介导的下游基因转录,从而抑制癌细胞生长；而低浓度TAM则会促进癌细胞增殖。

卵巢癌卵巢癌是发生于卵巢组织的恶性肿瘤,其发病率在妇科恶性肿瘤中排第3位,仅次于子宫颈癌和子宫内膜癌。早期文献证实,ERRs与ERs在卵巢癌中共同表达,这两个家族间的相互作用可能是卵巢癌复杂的肿瘤内分泌生物学行为的分子基础。Sun等［24］研究表明,ERRs与卵巢癌的发生相关,其中ERRα可作为卵巢癌预后不良的标记,且可能与卵巢癌患者存活率下降有关。进一步研究显示,ERRα蛋白主要在卵巢癌细胞核内表达,其m RNA高表达与卵巢癌患者的预后不良有关。应用实时荧光定量RT-PCR与免疫组化方法检测ERRα-1(ERRα在体内最主要的表达方式)在卵巢癌组织标本及正常卵巢组织中m RNA和蛋白的表达情况,发现ERRα-1可能在卵巢癌的发生与发展中起重要作用,其表达增加与卵巢癌的预后不良有关［25］。Fujimoto等［26］的临床研究也显示,ERRα能不依赖配体与激素受体共激活因子家族结合,并促进靶基因的转录活性,其上调可能与卵巢癌的发展进程相关。Salzman等［27］在对ERRα基因的研究中发现,ERRα的5ˊ端外显子能与其上游相邻的C11or f20基因的3ˊ端外显子结合,成为一个新的融合转录产物,而此融合转录产物在大部分浆液性卵巢癌的发病机制中起着重要作用,同时也可以作为诊断浆液性卵巢癌的分子标记。浆液性卵巢癌在早期极易漏诊,通过对ERRα-C11orf20融合转录产物的研究将为浆液性卵巢癌提供新的诊断与治疗靶标。

在卵巢癌的药物治疗方面,Luo等［28］的研究显示,一种细胞毒性较小的药物山奈酚(Kaempferol)能有效抑制ERRαmRNA在卵巢癌细胞系中的表达,并能抑制血管生成及VEGF的表达,从而起到抗卵巢癌的作用。

前列腺癌前列腺癌是源自前列腺上皮的恶性肿瘤,发病机制尚未明确。一般认为,激素(特别是雄激素)可能在其中起重要作用。大多数前列腺肿瘤需依赖雄激素来维持其生长,并已在绝大部分前列腺癌细胞表面发现雄激素受体的存在。有研究指出,雌激素在前列腺癌的调控中也起着重要的作用,并且能应用到前列腺癌的抗雄激素治疗中［29］。ERRs蛋白在前列腺上皮细胞中以核蛋白形式表达,但其在前列腺癌细胞中则较少表达,而ERRs过表达将抑制前列腺癌细胞PC-3增殖及ERα转录［30］。Fujimura等［31］通过单变量(P=0.0141)与多变量(P=0.0367)危害分析发现,ERRα表达增加与前列腺癌患者存活率降低显著相关。ERRα表达增强不仅在前列腺癌的发展中起关键作用,而且可以作为前列腺癌的主要预后因子。此外,所有ERR孤儿受体亚家族都能在无抗激素化合物存在的情况下激活含有激素反应元件的启动子,其中ERRα还能在雄激素反应元件(androgen response elements,ARE)依赖的方式下激活含有ARE的启动子,如ERRα能激活前列腺癌特异性标志物PSA的启动子［32］,从而进一步参与对前列腺癌的调控。但ERRα的表达是否与抗雄激素治疗抵抗相关还有待进一步考证。

胃腺癌胃腺癌是胃癌的一种,由胃腺体细胞恶变而来,发生率占胃恶性肿瘤的95%。国内学者对ERRα与胃腺癌的相关性进行了一系列研究,发现ERRα表达与胃腺癌存在密切关系。唐成和等［4］观察了ERRs在胃腺癌细胞系SGC-7901及高转移株OCUM-2MD3中的表达,发现ERRα在SGC-7901中高表达、在OCUM-2MD3中低表达,而ERRγ在两种细胞系中的表达与ERRα相反。ERRα与ERRγ在不同类型胃腺癌细胞株中的表达方式不同,意味着ERRα/ERRγ比值的改变可以作为胃腺癌的转移指标,这在临床治疗中具有重要的意义。在此基础上,该课题组又进一步研究了ERRα在胃腺癌组织中的表达,指出ERRα与胃腺癌分化程度、临床分期及淋巴结转移密切相关, ERRα表达越强,癌细胞分化程度越低,临床分期越高,肿瘤越易转移。因此,ERRα可促进胃腺癌肿瘤恶性转化、促进肿瘤淋巴管侵袭和局部淋巴结转移。无论胃腺癌患者的性别、年龄、病变部位,ERRα表达无差异,故可将其作为一个判断胃腺癌患者预后的重要指标。

其他肿瘤除以上提到的与激素相关性较大的肿瘤外,ERRα还与宫颈癌、结直肠癌、肺癌等肿瘤疾病密切相关。

Mori等［33］用免疫组化法分析40名宫颈癌患者样本组织中ERRα与VEGF的表达,发现ERRα在宫颈癌组织中的表达高于正常组织,且与VEGF在癌组织中的表达呈正相关。此外,ERRα还能促进宫颈癌细胞系中VEGF启动子的活性。ERRα通过影响VEGF在宫颈癌中的表达影响肿瘤生长,提示ERRα有望成为宫颈癌的治疗靶标。

Cavallini等［5］在人类结直肠癌组织中检测到ERRα表达水平高于相邻的正常肠黏膜,且ERRα在肿瘤组织中的表达与TNM肿瘤分期密切相关,表明ERRα在结直肠癌的发展进程中也起着重要作用。

ERRα还能通过调节线粒体的质量与功能来影响细胞循环机制,从而促进癌细胞增殖。Wang等［34］用ERRα的特异性反向激动剂XCT-790来降低其在人类非小细胞肺癌细胞中的活性,从而诱导活性氧(reactive oxygen species,ROS)调节抗癌基因p53和Rb的信号通路,抑制细胞复制,起到抗肿瘤作用。

Gandhari等［35］对神经胶质瘤与星形细胞瘤细胞系中ERRs表达的研究显示,ERRα与ERRγ在U87MG细胞系中均有表达,而在A172与T98G细胞系中则只表达ERRα或ERRγ其中一种。临床上用TAM治疗恶性胶质瘤所产生的不同疗效可能是由肿瘤细胞中ERRα或ERRγ的表达易变性引起的,通过ERRα拮抗剂与TAM的联合应用可以提高药物抗恶性胶质瘤的疗效。

葛忠东等［36］检测了ERR m RNA及蛋白在鼻咽癌外周血和组织中的表达,结果显示ERRα在鼻咽癌组织(n=40)中的表达高于正常组织(n=40),而ERRγ在两种组织中的表达则与ERRα相反。因此,ERRα与ERRγ可能是鼻咽癌预后不良的指标,联合检测两者作为判断鼻咽癌预后的指标将大大提升其预测价值。

Ao等［37］在对ERRs参与低氧转录应答与实体瘤生长的相关性研究中发现,ERRs可与低缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)相互作用并促进HIF诱导的转录。通过下调ERRs表达或使用ERRs抑制剂己烯雌酚,可以有效抑制缺氧基因的转录活性,从而降低体内实体瘤的血管生成与增长。

结语ERRα与多种激素依赖性肿瘤的发生发展有密切关系,如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌等,它主要通过参与ERα的信号通路来实现对肿瘤发生发展的调控。此外,ERRα还与众多非激素依赖性肿瘤疾病的发生发展密切相关,如结直肠癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌、胶质瘤、实体瘤等。ERRα对此类肿瘤的影响可能通过某些间接影响癌细胞基因转录或增殖的机制来实现,但其在各类肿瘤中的机制还有待进一步研究。ERRα与肿瘤相关性的部分研究结论已被逐步推广到临床治疗中。在乳腺癌、子宫内膜癌等研究较广的疾病中,ERRα已被公认为是一个肿瘤预后不良的因子,同时也是肿瘤的重要治疗靶标,其在肿瘤疾病的临床诊断与治疗中都具有重要意义。然而,目前对于ERRα与肿瘤的研究仅停留在知道两者具有相关性的层面上,若要有针对性地对某一肿瘤疾病进行诊治,还需进一步研究ERRα在其中的分子机制,才能为临床抗肿瘤治疗提供可靠的理论依据。

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Research progress on estrogen-related receptorα（ERRα）and tumor diseases

LU Yun-hong,LI Qun-yi,SHI Xiao-jin△
(Department of Pharmacy,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China)

Estrogen-related receptor(ERR),a member of the nuclear receptor superfamily,belongs to orphan nuclear receptor which can generate biological function without ligand binding.ERR is considered closely relating to some tumor disease such as breast cancer and prostate cancer via participating the signal transduction system of estrogen.ERR contains 3 subtypes,ERRα,ERRβand ERRγ.ERRαhas attracted increasingly concerns and research efforts from all over the world.ERRα expression closely related to estrogen-dependent neoplastic diseases(e.g.breast cancer,endometrial carcinoma)and estrogen-independent neoplastic diseases(e.g.adenocarcinoma of stomach,colorectal cancer).This review reveals the research progress on the correlation between ERRαand tumor diseases.

ERRα； tumor； breast cancer； endometrial cancer； prostate cancer； adenocarcinoma of stomach

R 730.231+.3

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2014.01.023

2012-09-05；编辑：王蔚)

教育部“高校博士点”科研基金(20110071120071)

△Corresponding author E-mail：xiaojin_shi@hotmail.com

*This work was supported by the Doctoral Research Foundation of Ministry of Education(20110071120071).