鹅膏菌中毒的诊断和治疗

彭淑娟 李承军 庄原苏 顾炜

●综 述

鹅膏菌中毒的诊断和治疗

彭淑娟 李承军 庄原苏 顾炜

据报道世界上有毒蘑菇200多种，目前我国发现190多种。白毒伞学名：鹅膏菌，是一种乳白色伞样真菌，外形可爱，没有斑点，隶属真菌担子菌门，伞菌目，鹅膏科（Amanitaceae），鹅膏属（Amanitia）。菌盖肉质，柄中生，易与菌盖分离，杯状菌托与菌环，菌褶离生，孢子无色，球形至椭圆形，光滑，95%有毒，少数可食，是世界有名的毒菇，超过一半的菇类致死案例由本科物种导致，中毒后无解药[1]。

1 蘑菇毒素分类

目前人类已明确了的蘑菇毒素包括以下7大类[2]，详见图1。

图1 蘑菇毒素分类

1.1 鹅膏菌毒素成分 白毒伞主要含环型多肽类毒素，其中鹅膏毒肽属慢性毒素，小鼠口服9～12d死亡，毒素可进行肠肝循环；腹腔注射8～10h死亡，半致死量LD500.2～0.6mg/kg，毒性是鬼笔毒肽的10～20倍，以α-鹅膏毒肽、β-鹅膏毒肽、γ-鹅膏毒肽含量最高，毒性最大。鬼笔毒肽属速效毒素，小鼠腹腔注射2～4h死亡，以二羟鬼笔毒肽、羧基二羟鬼笔毒肽毒性大；小鼠口服实验鬼笔毒肽在胃肠道内不吸收，同时也不为其内的肽酶或蛋白酶降解，不是导致中毒的主要原因。毒伞肽类毒素毒性机制同鬼笔毒肽。白毒伞菌盖、菌柄和菌托中都以鹅膏毒肽为主,且含量呈递减趋势，但鬼笔毒肽尤其是羧基二羟鬼笔毒肽的相对含量依次增加[3]。鉴于以上原因鹅膏毒肽成为环型多肽的主要毒性物质。

1.2 鹅膏菌中毒机制 白毒伞导致肝肾等器官实质性损害。中毒机制已基本明确[1]，其中对α-鹅膏毒肽研究最多而且比较深入[4]，α-鹅膏毒肽抑制真核细胞RNA聚合酶Ⅱ，使DNA不能转录为RNA，进而阻断蛋白质合成，细胞坏死；鬼笔毒肽能专一性地与细胞中肌丝蛋白(F-actin)结合，形成大量肌丝蛋白毒肽复合体，破坏肌丝蛋白与肌球蛋白（G-actin）之间聚合和解聚相互转化功能，细胞膜丧失重要的骨架结构而解体。毒伞素同鬼笔毒肽具有类似中毒机制。以肝细胞为例，细胞膜受到破坏后，细胞内大量液泡形成，伴随各种酶的溶解及K+外渗，肝重量可达原来的2倍以上，并伴胆汁淤积。

1.3 鹅膏毒肽结构特点及临床应用 鹅膏毒肽双环肽结构含苯环，属于水溶性中分子物质，不被高温氧化破坏，不能通过胎盘屏障，主要毒素分子量均在903 Da以上，适合通过血液滤过或血液灌流清除[5]。HA230灌流器是一种中性大孔吸附树脂，对带有苯环等环状结构物质具有较好的吸附能力。串联血液透析清除尿素氮、肌酐等小分子毒素，纠正电解质酸碱平衡紊乱。血液净化可迅速清除体内毒素，以及中毒后细胞坏死产生的代谢产物，为组织细胞修复提供良好的内环境。

2 鹅膏菌中毒后临床特点

2.1 临床表现及分型 人群食用后普遍出现食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头晕、乏力等表现，腹痛、腹泻短期内可好转而其他症状持续存在。由于蘑菇种类繁多，中毒后无统一规范分型，通过镇江地区病例临床观察，鹅膏菌中毒分以下3型：胃肠炎型，中毒性肝炎型和急性肾衰型，部分食用人群对滑子蘑过敏不属于中毒范畴[6]。以上3型可独立、交替或同时出现，若不经及时治疗最终会导致呼吸循环衰竭。

2.2 临床经过 分为6期：（1）潜伏期：食后4～10h，甚至更长。（2）肠胃炎期：持续1～2d，有吐泻，可自愈。（3）假愈期：即胃肠症状好转，已有潜在脏器损害。（4）脏器损害期：出现明显肝、肾、心、脑等器官损害。（5）精神症状期∶患者经历烦躁、淡漠转变，未经治疗5～12d可死亡。（6）恢复期：经治疗阻断病情进展，一般在2～4周脏器功能恢复，无后遗症。

2.3 实验室检查 白蛋白轻度下降、总胆红素（TBL）、谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶、羟丁酸脱氢酶、凝血酶原时间（PT）、尿素氮、肌酐、尿酸、内生肌酐清除率（Scr）、白细胞（WBC）、中性粒细胞、尿糖、尿蛋白有明显异常。据国内病例分析研究[7]发现PT延长、凝血酶原活动度（PTA）下降＜30%，对病毒性肝炎患者预示死亡，对于白毒伞中毒患者不能预示死亡，综合Scr、WBC、TBL可指示预后。PTA=[（PT对照-8.7）/（患者PT-8.7）]×100%。

2.4 诊断 主要根据病史、临床表现及器官损害的实验室检查证据。张秀尧等[5]研究采用超高效液相色谱三重四极杆质谱仪法9min内同时测定尿液和血浆中的两类主要致命毒素，为早期明确诊断中毒提供依据。

3 鹅膏菌中毒后治疗

3.1 发生毒蘑菇中毒后处理原则 （1）保留毒蕈样品；（2）24h内反复洗胃和导泻，3d内连续口服活性碳，起病超过3d有便秘史者仍可导泻；（3）72h内早期血液灌流（HP），串联血液透析（HD）Tiw直到肾功能恢复；（4）对症+保肝治疗。

有条件建议行连续性肾脏替代治疗（CRRT），能有效降低患者的CRP、TNF、IL-6、IL-1、IL-10及干扰素水平，阻止这些炎性介质激发的“瀑布效应”，缓解全身炎症反应综合征向多器官功能障碍综合征发展[8]。HP 2h/次，肝素首量0.8mg/kg，追加8mg/h，预结束透析前30min停用追加肝素，透析结束给予鱼精蛋白1∶1抵消肝素首量。由于吐、泄、纳差、脱水、体内高毒素等原因，急性肾功能不全患者体内往往处于高凝状态，但是合并严重肝功能损害，凝血因子合成异常，PT延长，PTA＜20%有自发出血倾向者，透析时谨慎使用肝素。部分患者初始透析出现低血糖（血糖＜3.2mmol/L）反应，给予50%葡萄糖20ml静脉推注，5%葡萄糖500～1 000ml维持静脉滴注。Carlo等[9]报道了α-鹅膏毒肽可促进胰岛素的释放，并对胰腺的β细胞发挥细胞毒反应，从而导致低血糖的发生。肝细胞破坏也导致糖原合成分解障碍。患者纳差能量摄入不足及血液净化清除血浆葡萄糖也是导致低血糖的原因。透析低血压主要与吐泻脱水、摄入不足、透析时始终有200ml外循环血及血管活性胺类物质释放有关。急性肾衰竭少尿期避免过度脱水导致肾前性肾衰加重肾实质损伤，适量液体摄入的基础上给予足够热卡，α-酮酸（科罗迪）保护肾功能，配合透析治疗有利于疾病恢复。肝损害者予以甘草酸二铵、水飞蓟宾葡甲胺保肝治疗。

3.2 解毒药物的应用

3.2.1 阿托品 含蝇蕈碱毒菇有胆碱能中毒表现，可使用阿托品拮抗。白毒伞中毒不需要使用阿托品。早期腹痛、腹泻是肠道清除毒素的自我保护功能，不建议使用阿托品抑制胃肠蠕动。对中毒性心肌炎导致房室传导阻滞、窦性心动过缓可对症使用阿托品。

3.2.2 巯基解毒药（二巯基丁二酸钠、二巯基丙磺酸钠）巯基金属络合剂对重金属及毒鼠强中毒疗效确切，缺乏对于鹅膏菌中毒导致肝损伤治疗研究。由于巯基类化合物本身有肝毒性，且过敏可导致中毒性表皮坏死松解症（TEN）应谨慎使用。

3.2.3 肾上腺皮质激素 有学者认为毒素可能导致急性间质性肾炎，应给予激素治疗。鉴于毒素分子量较大，不能由肾小球漏出，也不能被肾小管重吸收，主要导致细胞破坏肾实质损害及急性肾小管坏死，肾小管上皮细胞小空泡变性及包涵体形成，且间质性肾炎在3～7d内就可以发生间质纤维化，再使用激素效果不佳。急性中毒患者往往无明确肾活检依据，一般不建议使用激素。对于出现溶血、中毒性脑炎、中毒性心肌炎、急性重症肝损伤的患者皆可应用。此外，血WBC升高为中毒后的应激反应，如果没有明确感染的证据不必预防性使用抗生素。有报道体外实验西咪替丁、吲哚美辛、阿司匹林、胆酸等对减轻中毒有效。

4 小结

有学者通过外形、颜色、气味、分泌物、虫蚀斑等总结毒蘑菇特点，但不乏特例，以“貌”识菇不可取。据食用过镇江地区白毒伞的患者表述，毒菇煮熟后口感绵软多汁，没有蘑菇纤维为共性。到目前为止，尚无识别毒蘑菇的简单方法。食用经过检验的市售蘑菇是安全的。毒蕈并非一无是处，大自然的相生相克赋予了它另一番生命的意义。有研究发现[10]，鹅膏菌毒素提取物体外实验对人宫颈癌细胞、人肝癌细胞杀伤力与化疗药物相似，但对人肝正常细胞抑制作用却小于化疗药物。此外提取蘑菇毒素制成天然农药捕杀农业害虫，镇静致幻作用用于外科手术有着广阔诱人前景。

[1]Schenk-Jaeger K M,Rauber-Lüthy C,Bodmer M,et al．Mushroom poisoning:a study on circumstances of exposure and patterns of toxicity[J]．Eur J Intern Med,2012,23(4):85-91．

[2]李林静,李高阳,谢秋涛．毒蘑菇毒素的分类与识别研究进展[J]．中国食品卫生杂志,2013,25(4):383-384．

[3]宋昆，肖桂林．鹅膏毒蕈的毒素分类和中毒机制概况[J]．湖南中医药导报,2004,10(8):52-54．

[4]张蕊,图力古尔．鹅膏毒肽与RNA聚合酶Ⅱ相互作用的研究进展［J］．食用菌学报,2012,19(2):111-116．

[5] 张秀尧,蔡欣欣．超高效液相色谱三重四极杆质谱联用法快速检测尿液和血浆中鹅膏毒肽和鬼笔毒肽[J]．分析化学,2010,38(1):39-43．

[6] 吴德杰,于峰．滑子蘑的功能特性与开发应用研究[J]．吉林农业, 2011,11:221．

[7]刑文斌,刘丽娜,吕申．白毒伞中毒的生化指标特点[J]．中国微生态学杂志,2010,22(12):1126．

[8]Tolwani A．Continuous renal-replacement therapy for acute kidney injury[J]．N Engl J Med,2013,368(12):1160-1161．

[9]De Carlo E,Milanesi A,Martini C,et al．Effects of amanita phalloides toxins on insulin release invivo and in vitor studies[J]．Arch Toxicol,2003,77(8):441-445．

[10] 邓旺秋,肖正端,李鹏,等．致命鹅膏菌肽类毒素的体外抗肿瘤作用[J]．食用菌学报,2012,19(4):71-74．

2014-02-10）

（本文编辑：严玮雯）

212003 镇江市级机关医院普内科（彭淑娟），药剂科（李承军）；镇江市第一人民医院神经内科（庄原苏），病案室（顾炜）

彭淑娟，E-mail：psj56623@163.com