雌激素信号通路概述

屈超 ，刘中洋 ，袭荣刚 ，王晓波

1.沈阳军区 药物研究所，辽宁 大连 116015；2.解放军第210医院，辽宁 大连 116015

雌激素在雌性第二特征维持，乳腺癌、胃癌、心血管疾病发生发展过程中具有重要作用[1]。雌激素在心血管中的作用主要为调节血管功能，参与炎症反应、新陈代谢、心肌细胞和干细胞的存活。雌激素发挥作用主要通过与雌激素受体（estrogen receptor，ER）结合而实现[2]。雌激素与ER结合后可以调节细胞核中的基因转录，或者激活细胞质中的激酶进而发挥其作用。了解雌激素信号通路，将为乳腺癌、卵巢癌等疾病的预防、诊断、治疗提供理论依据。

1 核起始的雌激素信号通路

雌激素通过与ER结合发挥作用。ER包括ERα和ERβ两种类型，相对分子质量分别为67×103和59×103，且2种受体高度同源。研究发现，ERα和ERβ的DNA结合域具有97%的同源性，配体结合域也具有60%的同源性。但是，ERα和ERβ具有不同的N端转录控制域AF1[3]。细胞核中的ER与DNA直接结合或通过其他转录因子与DNA非直接结合调节基因表达，细胞质膜上的ER能够激活PI3K信号通路[4]。

1.1 ER与DNA直接结合

ERα和ERβ是一类能够调节基因表达的配体门控型受体。雌激素与ER的AF2结构域结合后导致ER二聚化，并与DNA上ER反应元件（ERE）结合，增强或抑制基因表达，因此，雌激素-ER反应复合物在细胞中可能具有不同作用。共激活剂可与不同的核受体结合，由于不同配体具有不同构象，因此共调节因子发挥作用依赖于配体结合域。例如，他莫昔芬（Tamoxifen）在子宫内膜是ER的激动剂（招募激活因子），而在乳腺中却是ER的拮抗剂（招募抑制因子）[5]。

1.2 ER与DNA非直接结合

ER能够直接调节基因转录。但是，ER也能通过转录因子AP1和Sp1与DNA非直接结合，这一机制被称作交叉对话。雌激素能够激活或抑制AP1依赖的转录[6]。突变ER的DNA结合位点发现，AP1的激活并不需要ER与DNA直接结合[7]。

1.3 非配体依赖式与DNA结合

ER也能以非配体依赖模式调节基因转录。在没有配体的情况下，ER被磷酸化与ERE结合，或者通过转录因子与DNA非直接结合调节基因转录[8]。ER色氨酸位点被磷酸化对于非配体依赖的转录激活是十分重要的。2008年，Sinkevicius等突变ERα后，发现低剂量的雌激素能激活非配体依赖途径[9]。另外，ER的磷酸化、生长因子依赖的共激活因子的磷酸化也能促进非配体依赖模式因子转录。例如，蛋白激酶A（PKA）能够使共激活因子相关的精氨酸甲基转移酶磷酸化；共激活因子的磷酸化对于ERα非配体依赖的基因转录是必须的[10]。

2 膜起始的雌激素信号通路

雌激素不仅能够调节基因转录，也能与细胞膜上的ER结合激活PI3K信号通路[11]。ERα的447位半胱氨酸位点能够棕榈化，并且此作用与小窝蛋白（caveolin）有关。雌激素也能与G-蛋白偶联受体（GPR30）结合，激活PI3K、MAPK信号通路[12]。2009年，Deschamps等研究表明，激活GPR30能够减轻脑缺血再灌注损伤[13]；2010年，Jessup等发现，激活GPR30能降低自身免疫缺陷小鼠心脏重塑[14]；2010年，Chambliss也发现雌激素通过GPR30促进内皮细胞增殖和转移[15]。

3 ERα和ERβ调节不同基因表达

即使在相同的组织中，ERα和ERβ也调节不同的基因表达。例如在血管平滑肌细胞中，ERβ促进而ERα抑制一氧化氮合酶（NOS）的表达。ER在小鼠主动脉中亦调节不同的基因转录[16]。将ERα/ERβ缺陷小鼠去除内源性雌激素后，再向小鼠体内注入雌激素，发现ERα上调基因表达，而ERβ下调基因表达。但用ERβ抑制剂处理小鼠2 h后发现，在小鼠心脏中ERβ上调122个基因表达，只下调23个基因表达。大量实验表明，雌激素以时间依赖模式调节基因转录。ERα与ERβ调节不同的基因转录可能与共激活因子和辅助抑制因子有关。大量研究已表明，ERβ在不同组织中调节不同的基因表达。雌激素调节多种基因表达，如过氧化物酶、钙粘素、腺嘌呤核转录因子、热休克蛋白、磷酸酶抑制剂等[17]。

4 ER表达水平调节

ERα和ERβ调节不同的基因表达，因此，调节ERα和ERβ表达或激活的因素备受人们关注。众所周知，ERα上调某些基因表达，而ERβ却下调或不影响该基因的表达[18]。因此，改变ERα或ERβ的表达可能影响其他基因的表达。GPR30或其他的细胞膜受体也可能通过其磷酸化改变基因的表达。有研究表明，GPR30激活促进新型ERα的表达。在不同的细胞中，ERα和ERβ的表达情况不同[19]。在心肌细胞中，ERβ的表达量无显著性性别差异，但ERα的表达量却存在显著的性别差异；用雌激素长期处理血管组织，发现ERα表达量增加，ERβ表达量降低；大量文献表明，不同性别，以及绝经期前、后妇女的ER表达水平不同[15]。多种生长因子可以调节ER的表达。雌激素对ER表达水平的调节是复杂的，可上调或下调ER的表达。在绝大部分细胞系中，雌激素结合ERE促进ER表达[20]。但是，雌激素与ER结合也可能使ER泛素化而抑制ER的表达。有文献报道，ERβ突变体与雌激素结合将导致ERα降解。肌细胞增强子和Ⅱ型组蛋白脱乙酰酶也调节ERα的表达；Ⅱ型组蛋白脱乙酰酶通过肌细胞增强子抑制ERα的表达。在乳腺癌、心血管疾病、肺部疾病等发生时，ER的表达水平也发生改变。

总之，雌激素和其他激素调节ER的表达。改变ER的表达量和活性影响某些基因的表达。但是，ER在不同年龄、性别和疾病中的表达情况仍须进一步研究。

5 结语

迄今共发现了5种ER，且这些ER通过不同的信号通路调节不同的基因转录。因此，根据不同受体表达水平，雌激素可能促进、抑制或不影响基因转录。核ER信号通路依赖于共调节子，因此改变共调节子表达水平将影响雌激素发挥作用。ER和GPR30也通过激活PI3K或MAPK信号通路启动膜ER信号通路。因此，研究不同年龄、疾病中的雌激素信号通路，对于某些疾病的预防、治疗、诊断具有重要意义。

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