绵羊黑色素合成相关基因的研究进展

孟浩浩许瑞霞代蓉李辉李良远万鹏程石国庆

（1.新疆农垦科学院畜牧兽医研究所，石河子 832000；2.石河子大学动物科技学院，石河子 832003）

绵羊黑色素合成相关基因的研究进展

孟浩浩1，2许瑞霞1，2代蓉1李辉1，2李良远1，2万鹏程1石国庆1

（1.新疆农垦科学院畜牧兽医研究所，石河子 832000；2.石河子大学动物科技学院，石河子 832003）

毛色是一种可利用的遗传标记。在确定杂交组合、品种纯度和亲缘关系以及评价产品质量等方面均有一定的用途。哺乳动物毛色是由黑色素细胞产生的真黑素和褐黑素二者的分布和比例决定的。控制哺乳动物毛色色素的基因有很多，着重对黑色素合成相关基因酪氨酸酶基因（TYR）、黑素皮质激素受体1基因（MC1R）、鼠灰信号蛋白基因（Agouti）、酪氨酸酶相关蛋白1基因（TYRP1）的生物学功能及其遗传变异机制进行了综述。

黑色素合成 TYR MC1R Agouti TYRP1

毛色是毛皮动物最主要的经济性状和品种特征之一。在人、小鼠等动物中的研究发现，与毛色相关的基因及基因位点有378个，分别与毛发的发育、黑色体的组成成分、黑色体结构及转运、真黑素与褐黑素的形成等相关［1］。在羊驼［2］、乌骨羊［3，4］、蒙古马［5］、山羊［6］、锦鲤［7］等动物中的研究结果表明不同物种中调控毛色的主效基因和调控机制有所不同；本文总结了在绵羊毛色形成中起重要作用的TYR、MC1R、Agouti、TYRP1等基因的研究进展，探讨了黑色素形成的机制及基因之间的相互作用，为进一步研究黑色素形成的机制及培育彩色绵羊提供参考。

1 动物黑色素研究概况

1837 年，捷克著名生理学家 Purkyne 最早在脑缘皮质细胞中发现了黑色素颗粒，开始了黑色素细胞的研究。20世纪60年代以后，随着病理学、组织化学、组织酶学、生物化学和光学等生物技术的发明和应用，人们对哺乳动物黑色素的结构、组成、功能及调节机制等有了深刻的认识［8-10］。

1.1 黑色素的结构、分类及分布

黑色素是由黑色素细胞内的黑色素小体产生的一种不溶于水和大多数有机溶剂的无定形蛋白质衍生物，广泛存在于高等动物的皮肤、黏膜、视网膜、软脑膜、胆囊及卵巢处，其基本结构是一些共价交联的吲哚环［11］。黑色素包括真黑色素（Eumelanin）和褐黑色素（Pheomelanin）。褐黑色素为溶于碱的圆形红色颗粒，能使皮肤或毛发表现为黄色和红色；真黑色素比褐黑色素难溶，可使皮肤或毛发表现为褐色和黑色［12］。哺乳动物体内真黑色素和褐黑色素的相对数量与分布决定了哺乳动物毛皮颜色由浅至深的多种表型。

1.2 真黑色素与褐黑色素产生的调控机制

已有研究表明，多个基因和信号通路调控黑色素细胞合成真黑色素、褐黑色素的比例，其中包括Wnt 调控通路、干细胞因子调控通路、内皮素 1 调控通路及α-MSH-ASIP调控通路等。由脑部腺垂体分泌的促黑色素细胞激素（α-MSH）经血液循环，与黑色素细胞膜上的黑素皮质激素受体（MC1R）结合，使MC1R结构发生变化，激活环磷酸腺苷（cAMP）酶系统，产生cAMP，进而激活酪氨酸激酶（PTK），PTK活化酪氨酸酶（Tyrosinase，TYR），催化黑色素细胞中的酪氨酸经高尔基复合体生成3，4-二羟基丙苯氨酸（多巴）；多巴进入黑色素小体进一步氧化生成多巴醌；当黑色素小体内 TYR 活性较强时，过量的多巴及多巴醌通过各自的通道合成多巴铬的衍生物——真黑素；当细胞内 TYR 活性较弱时，多巴和多巴醌则转化为半胱氨酰多巴，产生褐黑色素［13］。α-MSH 还可通过激活小眼畸形相关转录因 子（Micropht-halmiaassocitated transcription factor，MITF）提高酪氨酸活性。MITF基因编码的 MITF 蛋白作用于酪氨酸基因家族启动子中 CATGTG 序列，催化酪氨酸的代谢，促进真黑色素合成［14］。鼠灰信号蛋白（ASIP）与 α-MSH 竞争结合黑色素细胞膜上的 MC1R，当 MC1R 与 ASIP 结合时无法激活 cAMP系统，使黑色素小体膜上的 TYR 活性过低，产生褐黑色素；当 MC1R 与 α-MSH 结合活化 TYR 而产生真黑色素。ASIP 还可通过抑制MITF的表达，减少 MITF 蛋白与酪氨酸基因家族启动子区域的结合，使黑色素细胞内合成的 TYR 活性下降，产生褐黑色素［3］。

2 黑色素合成相关的基因

在哺乳动物中已知与调节色素相关的基因约45% 已被克隆和鉴定，通过对人和小鼠等模式动物的研究发现，这些基因编码的蛋白中几乎一半特异或非特异定位于黑色素小体［15］。

2.1TYR基因

酪氨酸酶是黑色素合成途径中的限速酶，广泛存在于植物、动物、微生物中。酪氨酸酶基因家族包括TYR、TYRP-1、TYRP-2三个基因。该基因家族编码的蛋白质一级结构非常相似，都有 N 端信号序列、近 C 端亲水性跨膜结构域、2 个 Cys 和 2 个His 富集区、2 个高度保守铜结合区，都属于双核铜结合蛋白家族成员［11］。人TYR 由 529 个氨基酸残基组成［10］、家兔及绵羊的 TYR 由 530 个氨基酸残基组成，不同物种间酪氨酸酶的氨基酸残基序列较为保守，小鼠与家兔和人的同源性分别为 82% 和88%［15］。人TYR基因位于 11 号染色体，长 50 kb左右；小鼠TYR基因位于 7 号染色体，长约为 70 kb；绵羊的TYR基因位于 21 号染色体。

大量的研究表明TYR基因与人类疾病、哺乳动物的毛色显著相关。人TYR基因中 200 多种突变（包括错义突变、无义突变等）与人的白化病（包括OCA 1、OCA 2和OCA 3等）疾病相关［16］；乌骨羊的TYR基因第一外显子（667 bp）存在两个同义突变 G 192 C（编码 Pro）、C 462 T（编码 Ser），其中G 192 C 突变基因型与乌骨羊血液中有活性酪氨酸酶含量相关：GG、GC基因型的个体中酪氨酸酶活性较CC基因型的高（P＜0.05）［4］。李世军等［17］通过实时定量 PCR 研究TYR基因与鸭白色、黑色羽毛的关系发现，黑色羽毛中TYR表达量是白色羽毛的100 倍，但在不同毛色鸭的视网膜中的表达差异不显著，由此推测白色鸭羽毛中TYR表达过少，真黑色素的生物合成过程有缺陷，导致真黑色素的数量过低。姜俊兵等［2］通过半定量 PCR 研究不同毛色羊驼皮肤组织中TYR表达时发现，有色被毛羊驼皮肤的TYR表达量显著高于白色被毛的羊驼表达量，证明羊驼中TYR基因为调控毛色的基因之一。

2.2MC1R基因

哺乳动物中MC1R基因是调控黑色素合成的重要基因之一。MC1R基因（Extension 位点）编码的黑素皮质激素受体 1（Melanocortin 1 receptor），是 G蛋白偶联受体中最小的一个。该基因只有一个外显子，编码有 7 个跨膜结构域的蛋白质，主要在动物的黑色素细胞中表达［18］。牛的MC1R基因位于 18号染色体，长 954 bp、编码 318 个氨基酸残基组成的蛋白质；犬的MC1R基因位于 5 号染色体，长约2 kb、编码 317 个氨基酸残基组成的蛋白质；马的MC1R基因位于 3 号染色体上，全长 1 721 bp，编码318 个氨基酸残基组成的蛋白质［19］；绵羊MC1R基因位于 14 号染色体，长 1 045 bp，编码 317 个氨基酸残基组成的蛋白质。MC1R基因在哺乳动物中较为保守，绵羊MC1R基因与牛、猪、人和狗的同源性分别是 88%、86%、85% 和 80%。该基因多态性丰富，部分SNP位点与动物的毛色相关。牛的E座位发现有E+（野生型等位基因，主要表现为黑色）、ED（显性黑等位基因，主要表现为黑色）和e（隐性等位基因，深或浅的红色毛）3 种等位基因［20］；在挪威达拉羊、考力代羊、黑色美利奴、卡斯泰拉纳羊、卡拉库耳大尾等品种绵羊 E 座位中这 3 种等位基因都被检测到，MC1R基因两个错义突变（p.M 73 K 和p.D 121 N）产生显性ED等位基因，隐性e等位基因是由错义突变 p.R 67 C 产生［21］。乌骨绵羊MC1R基因的编码区存在 A 12 G和 G 144 C 两个同义性突变位点。g.144 处等位基因 G 与乌骨羊血液中高活性的酪氨酸酶和黑色被毛表型相关，等位基因 C 与血液中低活性酪氨酸酶及白色毛相关［22］。Fontanesi等［23］在意大利 9 个绵羊品种中发现MC1R基因的 7 个突变位点（-31 bp、199 bp、218 bp、361 bp、429 bp、600 bp和735 bp）组成了4种单倍型：单倍型 Ⅰ（GCTGCTC）、单倍型 Ⅱ（GTTGCTC）、单倍型 Ⅲ（ACTGTGT）、单倍型 Ⅳ（ACAATGT）。单倍型 Ⅰ、Ⅲ 在多数品种中都存在，为野生型等位基因（E+），表现出各种毛色；单倍型 Ⅱ 为隐性e等位基因表型为白色，只在 Valle del Belice 绵羊中检测到、单倍型 Ⅳ 为ED等位基因表型为黑色，只在Massese 绵羊品种中检测到。巴西克里奥尔绵羊（Creole sheep）被毛有黑色、棕色、深灰色、浅灰色和白色，该品种绵羊MC1R基因存在 5 个SNPs位点均位于外显子中，组成 7 个单倍型，其中单倍型Ⅰ为隐形等位基因（c.218 T、c.361 G、c.429 T、c.600 G和c.735 T），白色克里奥尔绵羊中单倍型 Ⅰ纯合型出现的频率为100%，而在黑色被毛中所占比例很小，黑色被毛中出现单倍型Ⅰ的原因可能是其他基因与MC1R互作，掩盖了MC1R基因的部分功能［24］。哈萨克羊（黑色、白色和棕色）MC1R基因多态位点 c.218 T＞A（p.M 73 K）与被毛颜色极显著的相关（P＜0.01），黑色被毛群体中 TA 基因型占 0.89%，AA 基因型只在白色、棕色被毛的群体中检测到，而且黑色个体皮肤中MC1R基因的表达量极显著高于白色个体（P＜0.01），显著高于棕色个体（P＜0.05），初步推断MC1R为黑色哈萨克羊毛色的主效基因［25］。

2.3Agouti基因

小鼠Agouti基因位于2号染色体［26］，由4个外显子和3个内含子组成［27］，编码131个氨基酸残基组成的蛋白质。人Agouti基因位于20号染色体［28］，犬的定位于17号染色体［29］，绵羊Agouti基因位于13号染色体。Agouti基因编码的ASIP蛋白为旁分泌信号因子，只在毛囊黑色素细胞内表达。鼠的ASIP蛋白的N端有一个 22 个氨基酸残基组成的信号肽，该信号肽与ASIP分泌有关，ASIP分泌后，信号多肽被酶解，形成109个氨基酸残基的循环型ASIP，由3个区组成［30］：（1）包含23位His残基和39位Asn残基糖基化位点的N端；（2）包含Lys和Arg残基的中间区；（3）富含Cys的C端。

Agouti基因多态性与肤色、头发及毛色等相关。在绵羊中已筛查到Agouti突变位点20个，特定的突变位点与绵羊毛色相关。西班牙特有的哈尔达（Xalda）绵羊Agouti基因的第2外显子存在9 bp（g.10-19）的缺失，该缺失纯合型与隐性黑色被毛显著相关，黑色表型的 Xalda 绵羊中ASIP基因mRNA 表达量显著高于白色个体［31］。李洪涛［25］研究不同被毛颜色的哈萨克羊时发现Agouti基因第 2外显子9 bp（g.10-19）缺失、5 bp（g.100-105）缺失、第4外显子 g.5051 G＞C及g.5172 T＞A（p.C 126 S）突变与哈萨克羊被毛颜色不相关，表达量与毛色也没有显著差异。Massese绵羊（黑色、灰色）Agouti基因第 2 外显子 5 bp（g.100-105：D5）的缺失及第4外显子g.5172 T＞A（p.C 126 S）非同义性突变共同组成 3 种单倍型，单倍型与毛色之间不相关，但是Agouti基因的拷贝数与 Massese 绵羊毛色相关，单拷贝个体中黑色绵羊占97.5%（P＜0.01），两个拷贝以上的个体中灰色绵羊占 90.2%（P＜0.01），灰色绵羊中 9.8% 的 Massese 绵羊为黑色。关于藏羊的毛色候选基因的报道较少，韩吉龙等［28］发现藏羊的Agouti基因的 SNPs 只有两处：5 bp（g.100-105）缺失和g.5172 T＞A，在同一个体中白色被毛组织的mRNA表达量最低，但这两处突变和基因的拷贝数与毛色均不相关［32］。与哈尔达绵羊［31］的研究结果不一致，推测Agouti与藏羊的毛色调控无关。

2.4TYRP1基因

TYRP1基因包括8个外显子、7 个内含子，编码537个氨基酸残基组成的蛋白质。TYRP1蛋白含有一个信号肽，成熟的糖基化蛋白分子量约为 75 kD［33］，在哺乳动物黑色素细胞、视网膜上皮细胞中为 I 型膜结合蛋白，位于黑色素小体膜上。TYRP1基因位于人9号染色体［34］；小鼠4号染色体［34］；马23号染色体［5］，绵羊2号染色体［35］。

TYRP1蛋白与多巴色素互变异构酶（DCT）一起催化多巴醌转化为真黑色素［36］，影响黑色素小体的成熟和黑色素细胞的增殖与凋亡［37］，对黑色素瘤细胞的增殖、形态等也有重要作用［34］。在一对非裔美国双卵孪生兄弟（一个是白化病患者，一个为正常肤色）的研究中发现发现，TYRP1基因第6外显子有一个单碱基缺失，导致开放阅读框截短而引起TYRP1 蛋白活性丧失，对下游的酪氨酸羟化酶的催化作用降低，引起眼皮肤白化病 3（OCA 3）［38］。在很多哺乳动物中发现TYRP1基因与毛发颜色相关。通过Northeen blotting方法研究发现灰色马皮肤中TYRP1的 mRNA 的水平较非灰色马低，推测TYRP1与马的隐性灰毛色性状相关［39］。不同颜色鸭的羽毛中TYRP1的表达存在差异，黑色羽毛中TYRP1基因的表达量是白色羽毛中TYRP1的 10 000 倍以上，但在不同毛色鸭的视网膜中的表达差异不显著［17］；欧洲短尾羊索艾（Soay）绵羊有黑色（显性）和浅色（隐性），黑色绵羊数量占 75%。Gratten等［35］对索艾绵羊TYRP1进行研究发现第 4 外显子 869 bp（T＞G）处存在非同义性突变，浅色索艾羊基因型全为 TT，黑色索艾羊基因型为GG或 GT，表明该基因突变与毛色显著相关（P＜0.01），但不同毛色个体中表达量差异不显著。

3 展望

动物的毛色属于质量性状［28］。基因是物种多样性形成的基础，基因中的SNPs可能产生若干等位基因和单倍体型，改变mRNA、氨基酸序列及高级结构，致使蛋白质结构和功能发生变化。毛色形成过程是一个复杂的网络调控系统涉及大量的基因，不同的物种中调控毛色的主效基因也不尽相同。例如，Agouti基因是影响毛色的主效基因之一，在Xalda绵羊中Agouti基因与毛色存在显著的关联性，但该基因与哈萨克羊被毛颜色无关［25］。基因拷贝数的变化可能导致动物表型产生变化，研究乌鸡（皮肤色素过量表达）、康宾鸡（皮肤色素正常表达）等皮肤色素沉着时发现，内皮素3基因拷贝数变异与皮肤色素沉着存在极显著相关（P＜0.01），乌鸡中串联的内皮素3基因拷贝数是2，而康宾鸡等皮肤色素正常沉着的内皮素3基因的拷贝数是1［40］；除基因调控外，环境、饲喂条件等都会对毛色产生影响。合成黑色素过程中的酶系均对温度和性激素比较敏感［41］，当动物处在不同的畜龄、温度、海拔及光照条件下时，会影响动物体内的激素水平，最终影响动物毛色。在饲料中添加不同剂量的某些矿物质会改变动物毛色，俄罗斯、法国及澳大利亚等国家的科研工作者研究发现，饲料中添加铁元素使毛色变成浅红色、添加铜元素使毛色变成浅蓝色等。

虽然调控绵羊毛色的因素很多，但基因仍是影响毛色形成的主要因素。因此，筛选出影响绵羊毛色形成的主效基因是利用分子细胞工程技术改变绵羊毛色的前提。本文仅介绍皮肤、头发和毛色形成中起作用的 4 个基因对绵羊毛色的调控作用，还有很多调节毛发色素沉着的基因，这些基因多态性及表达变化与毛色形成的关系还有待进一步研究。

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（责任编辑 狄艳红）

Research Progress of Genes Related to Melanin Synthesis in Sheep

Meng Haohao1，2Xu Ruixia1，2Dai Rong1Li Hui1，2Li Liangyuan1，2Wan Pengcheng1Shi Guoqing1
（1. College of Animal Science and Technology，Shihezi University，Xinjiang 832000：2. Animal Husbandry and Veterinary Institute，Xinjiang Academy of Agricultural and Reclamation Science，Shihezi，Xinjiang 832003）

As a genetic marker， coat color plays an important roles in determining cross combination，breed purity and phylogenesis. Coat color of mammals is determined by the distribution and proportion of eumelanin and pheomelanin， which produced by melanocytes. This article summarized the biological functions and the genetic variation of Tyrosinase gene（Tyr）， Melanocortin 1 receptor gene（MC1R）， Agouti signaling protein gene（Agouti）and Tyrosinase-related protein gene（TYRP1）.

Melanin synthesis TYR MC1R Agouti TYRP1

2013-12-09

国家高技术研究发展计划（“863计划”）项目（2011AA100307-06），国家科技支撑计划（2011BAD28B05-1）

孟浩浩，男，硕士研究生，研究方向：绵羊毛色功能基因的筛选；E-mail：576270343@qq.com

代蓉，女，副研究员，研究方向：绵羊功能基因的挖掘；E-mail：dairong1@163.com，nkkxyxms@163.com