肥大细胞在宿主真菌感染免疫反应中的作用

王　珊，刘玲玲，赵作涛

(北京大学第一医院皮肤病与性病科，北京 100034)

肥大细胞长期以来一直被认为是变态反应性疾病的核心效应细胞，在速发型变态反应中发挥至关重要的作用。然而，除了这些经典作用之外，目前越来越多的研究发现，肥大细胞在感染免疫、肿瘤免疫、伤口愈合及其他生理学过程中亦发挥重要的作用。本文将对肥大细胞在真菌感染免疫反应中发挥的生物学作用做一综述。

肥大细胞抗感染作用的发现

肥大细胞主要分布于皮肤、胃肠道和呼吸道黏膜等易与外界接触的部位，且研究发现，越是躯体远端及靠近表皮的位置肥大细胞数目越多，即手足及面部皮肤浅层；这些部位同时也是最易受病原入侵的部位。因此，提示肥大细胞在宿主对病原菌感染免疫反应中具有重要作用，其为免疫系统的前哨细胞之一。

1995年，Echtenacher等使用肥大细胞敲除和肥大细胞重建技术发现在化脓性腹膜炎小鼠模型中，肥大细胞的存在可降低小鼠死亡率，其文章发表于著名杂志Nature上，成为了肥大细胞在抗感染免疫领域突破性的发现，该发现引领了一系列肥大细胞的研究风暴，被看做是肥大细胞研究的新纪元[1]。随后，越来越多的研究发现，除变态反应变应原或IgE外，肥大细胞还可识别多种感染相关细胞信号，其在多种寄生虫感染中起到十分重要的作用，如利士曼原虫、疟原虫、旋毛虫等；且肥大细胞识别危险信号后活化，可以释放多种抗感染免疫中重要的免疫因子如肿瘤坏死因子，引发固有免疫反应的应答。与细菌及原虫等病原一样，真菌亦侵入机体与外环境交界的部位，如皮肤、呼吸道和消化道等，这些部位富含肥大细胞，且很多感染特征及宿主感染免疫机制与细菌、原虫感染等类似，故推测肥大细胞可能在宿主抗真菌免疫反应中具有重要作用及相似的作用机制。作者的前期研究中，将申克氏孢子丝菌的孢子悬液接种野生型小鼠(Kit+/+)和肥大细胞缺陷型小鼠(KitW/KitW-v)足垫，发现临床表现及病理方面野生型小鼠较肥大细胞缺陷小鼠炎症表现更重，但在炎性反应过后野生型小鼠皮损可自愈，真菌可被清除，而肥大细胞缺陷型小鼠则不能。这些均表明肥大细胞在真菌感染的免疫反应中起到了十分重要的作用，是其他免疫细胞所无法代替的。

肥大细胞对真菌的识别

肥大细胞可以通过模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)直接识别病原体的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)并被活化。PRRs包括Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)、Nod样受体(Nodlike receptors)、C类凝集素样受体(C-type lectins receptors，CLRs)及糖基磷脂酰肌醇(glycoslphosphatidylinositol，GPI)锚定蛋白CD48等。目前研究表明，与真菌抗原识别相关的PRRs主要有TLRs和CLRs。

Toll样受体

TLRs已被证实是一组主要的PRRs。近年来研究发现，TLR在多种重要的医学真菌的识别中起重要作用，如白念珠菌、烟曲霉和新型隐球菌等。目前已报道的TLRs家族共有12种成员，与人类相关的有10种。TLRs广泛分布于树突状细胞、淋巴细胞、肥大细胞、单核巨噬细胞及上皮细胞等，功能为识别微生物、参与机体免疫应答。肥大细胞依据亚型及分布位置不同，其表面表达的TLRs也有一定差异。鼠源性结缔组织来源的肥大细胞表达TLR3、TLR7和TLR9，而骨髓源性肥大细胞仅部分表达TLR3、TLR7和TLR9。除此之外，人肥大细胞还表达TLR1和TLR6，但是否表达TLR5目前仍有争议。目前，证实与真菌感染识别相关的TLRs主要有TLR2、TLR4和TLR9[2]。真菌细胞壁或细胞表面的PAMP是TLRs的配体，如酵母聚糖、β-葡聚糖、甘露聚糖等，现作为真菌抗原成分被广泛地应用于临床真菌感染检测及真菌感染固有免疫和适应性免疫中作用机制的研究。不同种类真菌依据抗原成分的不同而被不同的模式识别受体所识别，现分别按真菌种类试加以阐明。

烟曲霉的孢子及菌丝均可各自被TLRs所识别。但不同的是，TLR2可同时识别烟曲霉孢子及菌丝，释放白介素(interleukin，IL)-10；而TLR4仅可识别烟曲霉孢子，产生肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α和IL-1。即当某些烟曲霉发生形态学表型转换而造成TLR4信号缺失时，其作为抗原仅能被TLR2所识别，通过此种方式介导IL-10的释放，产生抑制炎性反应效应，从而逃避固有免疫系统识别，这便是某些烟曲霉感染时免疫逃逸的机制之一[3]。Bellocchio等[4]发现，TLR4-/-小鼠对烟曲霉有更高的易感性，而TLR2-/-和TLR9-/-小鼠并未发现更高的烟曲霉易感性。综上可知，TLR4介导真菌免疫中的抗感染作用，而TLR2主要介导免疫逃逸及变态反应。有研究发现，烟曲霉对肥大细胞的活化是非TLR依赖的，在TLR2-/-和TLR4-/-的小鼠模型中肥大细胞活化程度与野生型小鼠相比无显著性差异[5]。因此，TLR在免疫识别烟曲霉感染以及介导后继的宿主免疫反应类型具有重要作用。

类似的TLRs作用机制也见于白念珠菌的研究。Netea等[6]在关于白念珠菌的研究中发现，TLR4-/-小鼠模型发生播散性念珠菌感染的易感性更高，因此推测TLR4可通过识别真菌产生抗真菌免疫的作用。而Bellocchio等[4]的研究发现，TLR2-/-的小鼠模型发生白念珠菌感染时，其真菌载量更低，同时体内产生IL-10水平更低，而IL-12水平更高。Netea等[6]的研究也发现了类似结果。因此，这些研究表明，TLR2通过释放IL-10诱导变态反应炎性信号而抑制抗感染炎性信号，在白念珠菌的感染中介导免疫逃逸的发生。此外，Bellocchio等[4]发现TLR9与白念珠菌的感染无关。另外，有研究报道，TLR2和TLR4均对发生再次感染具有抵抗作用，而TLR9却没有这种作用[4]。但是，也有实验结果提示，TLR-/-小鼠在初次免疫后产生的抗真菌抗体与野生型没有统计学差异，抵抗二次感染的能力也相同[7]。因此，TLR同样在免疫识别白念珠菌感染及诱发后继的宿主免疫反应类型发挥重要作用。

Selander等[8]将马拉色菌和IgE活化的肥大细胞共同培养发现，肥大细胞释放的IL-6是经TLR2识别、TLR2/髓样分化因子(Myeloid differentiation factor 88，MyD88)途径依赖性的，且IL-6的产量与真菌负载量呈剂量依赖性。而同样方法检测到，肥大细胞脱颗粒为非TLR2/TLR4和MyD88依赖性。另外，研究发现，TLR2/TLR6异源二聚体可以识别啤酒酵母菌的酵母聚糖[9]。

综上所述，肥大细胞主要通过表达TLR2及TLR4作为PRRs，以结合真菌表面不同的PAMP，从而对真菌抗原进行识别并诱发后继宿主免疫反应。

C类凝集素样受体

CLRs是钙依赖性的结合于糖类的受体家族，这些受体的凝集素活性是依靠保守的糖类识别域来实现的。CLRs包括Dectin-1、Dectin-2、巨噬细胞诱导性C型凝集素(macrophage-inducible C-type lectin， Mincle)、树突状细胞特异性人细胞间黏附分子3(intercellular adhesion molecule， ICAM-3)及捕获非特异性整合蛋白(dendritic cell-specific ICAM3-grabbing non-integrin，DC-SIGN)。CLRs在真菌识别和宿主抗真菌感染固有免疫的调节中具有重要作用。CLRs分布于多种细胞表面，包括肥大细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。

Dectin-1为CLRs中最重要的一种受体，其同时存在于人和鼠的肥大细胞内。起初认为，Dectin-1仅表达于树突状细胞，但后来证实，其分布在肥大细胞、单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等多种细胞表面。目前认为，Dectin-1是固有免疫细胞识别真菌细胞壁成分β-葡聚糖的主要受体，可特异性识别β-1，3-葡聚糖或β-1，6-葡聚糖，在真菌识别的固有免疫过程中起关键作用。临床很多重要医学真菌病原的识别都涉及Dectin-1，如烟曲霉、白念珠菌和卡氏肺囊虫等。Brown等[10]已证明，巨噬细胞表面Dectin-1受体可以识别和结合酵母菌细胞壁的酵母聚糖成分，Dectin-1识别酵母聚糖后可使巨噬细胞产生吞噬作用并调节细胞因子的产生，但这一过程是通过TLR2和Dectin-1共同完成的。尽管Dectin-1能够单独完成信号识别，但其更常作为TLR2的共受体来发挥作用，介导感染免疫的细胞因子释放。Dectin-1在肥大细胞识别酵母聚糖后所产生活性氧类(reactive oxygen species， ROS)过程中也发挥了重要作用，而ROS是宿主免疫效应细胞杀伤真菌的一种重要手段[11]。有研究将真菌抗原成分酵母聚糖与人肥大细胞共培养，用反转录聚合酶链式反应法证实了Dectin-1的表达，且使用Dectin-1阻断剂后发现肥大细胞产生的白三烯水平下降，但产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor， GM-CSF)和IL-1β水平未受影响[12]。故认为，Dectin-1介导了肥大细胞对真菌成分酵母聚糖的识别，同时调控不同类型细胞因子产生。

Dectin-2通过激活Fc受体γ链来识别真菌抗原并诱导免疫反应，从而导致真菌复合物内化并诱导肥大细胞分泌TNF-α。Dectin-2可识别许多种医学真菌的甘露糖成分，包括白念珠菌、酵母菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌、红色毛癣菌及烟曲霉等。Dectin-2和Fc受体γ链均在尘螨抗原识别中起到重要作用，诱导肥大细胞产生白三烯。该受体还可诱导对白念珠菌的宿主防御免疫反应并引诱导T辅助细胞(T helper cell，Th)17分化[13-14]。

肥大细胞信号传导通路

Toll样受体/髓样分化因子途径

除TLR3外，所有TLR都可以通过MyD88途径进行信号转导。TLR介导的真菌识别可能主要是通过MyD88依赖途径或少数通过非MyD88依赖途径完成。在MyD88-/-小鼠模型中发现，其对白念珠菌感染的易感性增高[15]。截止目前，所有关于白念珠菌的研究中都未发现关于TLR3依赖或MyD88非依赖性途径的描述。前述Selander等[8]将马拉色菌和IgE活化的肥大细胞共培养后所释放的IL-6是经TLR2识别，TLR2/MyD88途径依赖，且IL-6的产量与真菌的载量是剂量依赖的；同时观察到，肥大细胞脱颗粒主要是通过丝裂原活化蛋白激酶途径激活下游信号通路，为非MyD88依赖性。MyD88-/-小鼠可以在烟曲霉感染中存活，证明烟曲霉感染的信号转导是非MyD88途径依赖性的[4]。

Dectin-1/Syc途径

所有的CLRs都与络氨酸激酶(tyrosine kinase，Syk)耦联后通过活化胱天蛋白酶募集域蛋白9(CAspase Recruitment Domain protein9，CARD9)进一步激活核因子κB通路，从而诱导对抗真菌感染的固有免疫和适应性免疫。CARD9表达于肥大细胞表面，但其表达水平较巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞略低。将真菌抗原成分酵母聚糖与人肥大细胞共培养可发现肥大细胞产物白三烯(LTC4和LTB4)释放，且这种表达是通过Dectin-1/Syk途径介导的[12]。

真菌感染后肥大细胞介导的炎性反应

肥大细胞活化后释放的炎性介质分为两类，一类为预先合成物质，即为脱颗粒的内容物质，如组胺、类胰蛋白酶、糜蛋白酶、羧肽酶及某些细胞因子(如TNF-α)等。另一类为重新合成物质，包括多种细胞因子、趋化因子、脂质介质等，如IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、干扰素(interferon，IFN)-γ、巨噬细胞炎性蛋白(macrophage inflammmatory protein，MIP)-1α及MIP-1β等。

预先合成物质

预先合成物质的释放即为肥大细胞脱颗粒的过程。Mirjam等[5]研究表明，烟曲霉可通过非IgE依赖方式使肥大细胞脱颗粒，但只有成熟菌丝通过直接接触方式才能产生；有生物活性的和灭活后的成熟菌丝均可以导致肥大细胞脱颗粒。烟曲霉产生的主要毒素之一是胶霉毒素(Gliotoxin)，该毒素并不能使肥大细胞脱颗粒。肥大细胞虽然对烟曲霉产生脱颗粒反应，但这种反应并不影响烟曲霉菌丝的正常生长。由此推测，其他真菌对肥大细胞的活化与烟曲霉试验结果类似，是通过多步骤实现的；即首先通过细胞间黏附和接触刺激肥大细胞，再导致细胞脱颗粒。该研究同时发现，烟曲霉的活性菌丝可抑制肥大细胞因子(IL-4、IL-6、IL-13及TNF-α)释放，而其他类别的曲霉未发现这一作用；文章作者认为，正是通过这一机制导致烟曲霉感染的肺部组织清除真菌能力下降，从而导致真菌长期定植，影响肺功能，此即为烟曲霉感染导致免疫逃逸的机制。

在肥大细胞脱颗粒后释放的生物学物质中，TNF-α可募集中性粒细胞，在细菌感染免疫中起到重要的清除细菌的作用。已证实真菌感染后TNF-α可由人单核细胞和树突细胞产生。TNF-α为多功能细胞因子，肥大细胞产生的TNF-α既作为真菌感染的保护因子，也作为致病因子存在；申克孢子丝菌可刺激肥大细胞活化产生TNF-α，故其在申克孢子丝菌感染中起调节作用[16]。

重新合成的炎性介质

细菌感染的宿主防御主要依靠肥大细胞释放预合成介质，即脱颗粒产物(组胺、蛋白聚糖和蛋白酶)。而与其不同的是，在真菌感染中，尽管某些情况下预合成介质也起到十分重要的作用，但肥大细胞释放新合成的炎性介质则具有更重要的保护防御作用。真菌感染一般以Th1型反应为主，Th2型往往有害。诱导Th1型细胞反应的细胞因子主要包括IL-2、IFN-γ及TNF等，而诱导Th2型细胞反应的细胞因子主要包括IL-4、IL-5、IL-6及IL-13等。1项申克孢子丝菌感染研究发现，肥大细胞对申克孢子丝菌的免疫反应既存在Th1型又存在Th2型，体内证实Th1型起保护作用，而Th2型则会加重病情[17]。真菌感染时肥大细胞的炎性介质多在感染的宿主反应中起保护作用。

IFN-γ除具有抗病毒、抗增殖活性外，其主要生物学活性为免疫调节作用。已有实验证实，IFN-γ在侵袭性烟曲霉的感染控制中起关键性作用[18]。

IL为白细胞或免疫细胞间相互作用的淋巴因子，其和血细胞生长因子同属细胞因子，两者相互协调、相互作用，共同完成造血和免疫调节功能。申克孢子丝菌可刺激肥大细胞活化产生IL-6[16]。IL-6也被发现可由巨噬细胞和树突状细胞产生。IL-6通过激活中性粒细胞，刺激T细胞生长和增强抗感染功能来发挥宿主防御功能[17]。Pagliari等[19]发现，巴西副球孢子菌感染患者的皮肤病理及免疫组化检查可见到肥大细胞胞浆内富含IL-10，推测肥大细胞在真菌感染中可以释放IL-10并产生Th2型免疫反应，从而抑制抗真菌反应。Bellocchio等[4]也发现，TLR2-/-小鼠体内IL-10减少、真菌载量下降，这也证实了上述推测。

白三烯是花生四烯酸在白细胞中的代谢产物，作用炎性介质介导变态反应，尤其在呼吸道炎性反应中起重要作用。Selander等[8]将马拉色菌和未经IgE活化的肥大细胞共培养后发现，半胱氨酸白三烯水平升高且为剂量依赖性，而这种直接共培养不能检测到肥大细胞脱颗粒，也无法检测到IL-6和膜辅蛋白-1的释放，需使用IgE活化的肥大细胞才能被马拉色菌作用产生上述物质。如前所述，有研究将真菌抗原成分酵母聚糖与人肥大细胞共培养，发现肥大细胞产物白三烯(LTC4和LTB4)的释放且通过Dectin-1/Syk途径介导[12]。故推测可能可通过抑制细胞膜磷脂代谢中间环节来缓解真菌感染过程的炎性反应。

Romo-Lozano等[16]将腹膜来源肥大细胞与申克孢子丝菌的孢子共培养，并未发现组胺释放。与前述研究结果共同推测，某些致病真菌可直接与肥大细胞作用且主要通过非脱颗粒方式介导。

真菌感染与肥大细胞变态反应

肥大细胞对真菌感染产生的免疫反应除了抗感染免疫外，在少数情况下还会引起机体对真菌抗原的变态反应。真菌是一种较常见变应原，临床常进行的点刺试验就包括针对真菌抗原的检测，其本质是肥大细胞对真菌抗原产生的I型变态反应。真菌所致变态反应的机制至今已较为明确，即当机体对真菌抗原发生重复接触时，该抗原与肥大细胞表面的高亲和力受体(FcεRI)结合的特异性IgE抗体相互作用，进而活化肥大细胞，使其释放组胺等炎性介质，产生风团、哮喘等临床表现。结合常见的手足癣合并皮炎湿疹或慢性荨麻疹的皮肤现象可提示，浅表真菌感染可能与变态反应性皮肤病有一定关系，但具体作用机制尚未清楚，肥大细胞在真菌引起的变态反应中可能还有其他作用。早在1936年Wise和Sulzberger就发现，某些哮喘可能与足部真菌定植有密切联系，并且对皮肤癣菌的毛癣菌属所衍生的蛋白敏感[21]。近年国外学者越来越关注皮肤癣菌在哮喘病因学中的作用，但是其与变态反应性皮肤病相关性研究较少。Wilson等[22]曾报道1例特应性皮炎患者合并甲真菌病及难治愈手足湿疹的病例，其体内癣菌特异性IgE呈高水平，且对癣菌素变应原呈现超敏反应，该患者口服灰黄霉素治愈甲真菌病后，手足难治性湿疹也得到了显著改善；由此文章作者猜测，皮肤真菌感染可能会通过某种机制加重湿疹症状。国内刘芳等[23]进行了关于浅部真菌感染和变态反应性皮肤病的相关性研究，通过大样本统计分析显示，合并皮肤癣菌感染的慢性荨麻疹、湿疹患者须发癣菌变应原点刺试验阳性率较不合并皮肤癣菌的相应皮肤病患者高，提示皮肤癣菌可能与慢性荨麻疹、湿疹有一定相关性，可能在部分合并皮肤癣菌感染的慢性荨麻疹、湿疹患者的病因及发病机制中起重要作用；该文章作者推测，浅部真菌感染致敏途径可能是感染部位吸收癣菌素衍生蛋白，并认为抗原蛋白吸收后引起T细胞致敏并产生IgE抗体。熊春萍[24]通过调查也发现，表皮癣菌感染患者尤其病程长者，常伴有血清IgE水平升高或合并其他变态反应相关性疾病，这也提示了皮肤癣菌感染与变态反应的相关性。综上所述，真菌感染有可能对皮炎湿疹等变态反应性皮肤病具有促进作用，这其中与肥大细胞发挥的作用密不可分，但皮肤癣菌是否能够活化肥大细胞，释放相关炎性因子而诱导炎性反应，需要进一步实验来证明。

小结与展望

上世纪迄今，肥大细胞在感染免疫中的作用及其作用机制被逐渐揭示，尤其是肥大细胞在细菌、病毒和原虫感染中的作用已逐步明确。然而，尽管真菌感染免疫与细菌、病毒和原虫感染免疫的识别杀伤有很多共同之处，但有关肥大细胞在真菌感染中的作用仍知之甚少。但是，通过多个独立的肥大细胞活化释放试验结论已可初步明确，肥大细胞表面有各种模式识别受体可以识别真菌抗原，例如TLRs及Dectin-1等，且释放脱颗粒物质及合成炎性介质(如TNF-α、IFN-γ、ROS及IL等)，从而介导真菌感染的宿主防御。此外，肥大细胞还可能在真菌感染引起的变态反应中起到一定作用，但尚需进一步实验证实。然而，有些问题仍存争议，如TLR2在识别真菌抗原成分后对消除病原起到有利或有害的作用，目前研究结果不一。另外，近年来研究结果多基于小鼠肥大细胞实验，而人肥大细胞与小鼠肥大细胞之间仍存在着一定的区别，如人肥大细胞不分泌5-羟色氨，某些蛋白酶结构和功能也有所不同，IL-3和IL-4对人和小鼠的作用也不相同，这些均可能会影响肥大细胞在免疫中的作用评估。

近年来，真菌感染发病率逐渐增加，尤其是表皮癣菌感染导致的癣是皮肤科最常见的疾病之一，且随着免疫功能受损宿主的逐年增加，侵袭性真菌的感染愈来愈成为严峻的问题。因此，进行靶向肥大细胞的体内外研究，进一步探讨阐明肥大细胞在真菌感染免疫反应中的作用及其作用机制十分重要，以期为今后临床治疗提供新的治疗靶点。

[1]Echtenacher B， Mannel DN， Hultner L. Critical protective role of mast cells in a model of acute septic peritonitis[J].Nature， 1996， 381：75-77.

[2]Kulka M， Alexopoulou L， Flavell RA， et al. Activation of mast cells bydouble stranded RNA：evidence for activation through Toll-like receptors[J].Allergy Clin Immunol， 2004， 114：174-182.

[3]Braedel S， Radsak M， Einsele H， et al.Aspergillusfumigatusantigens activate innate immune cells via Toll-like receptors 2 and 4[J].Br J dermatol， 2004， 125：392-399.

[4]Bellocchio S， Montagnoli C， Bozza S， et al. The contribution of Toll-likeIL-1 receptor superfamily to innate and adaptive immunity to fungal pathogens in vivo[J].J Immunol， 2004， 172：3059-3069.

[5]Urb M， Pouliot P，Gravelat F N， et al. Aspergillus fumigatus induces immunoglobulin E-independent mast cell degranulation[J].JID， 2009， 200：464-472.

[6]Netea MG， Van der Graaf C， Van der Meer JW， et al. Recognition of fungal pathogens by Toll-like receptors[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis， 2004， 23：672-676.

[7]Villamon E， Gozalbo D， Roig P， et al. Toll-like receptor 2 is dispensable for acquired host immune resistance toCandidaalbicansin a murine model of disseminated candidiasis[J].Microbes Infect， 2004， 6：542-548.

[8]Selander C， Engblom C， Nilsson G， et al. TLR2MyD88-Dependent and-Independent Activation of Mast Cell IgE Responses by the Skin Commensal YeastMalasseziasympodialis[J].The J of Immunol， 2009， 182：4208-4216.

[9]Underhill DM， Ozinski A， Hajjar AM， et al. The Toll-like receptor 2 is recruited to macrophage phagosomes and discriminates between pathogens[J].Nature， 1999， 401：811-815.

[10] Brown GD， Herre J， Williams DL， et al. Dectin-1 mediates the biological effects of beta-glucans[J].J Exp Med， 2003， 197：1119-1124.

[11] Yang Z， Marshall JS. Zymosan treatment of mouse mast cells enhances dectin-1 expression and induces dectin-1-dependent reactive oxygen species (ROS) generation[J].Immunobiology， 2009， 214：321-330.

[12] Olynych TJ， Jakeman DL， Marshall JS. Fungal zymosan induces leukotriene production by human mast cells through a dectin-1-dependent mechanism[J].Allergy Clin Immunol， 2006， 118：837-843.

[13] Barrett NA， Maekawa A， Rahman OM， et al. Dectin-2 recognition of house dust mite triggers cysteinyl leukotriene generation by dendritic cells[J].J Immunol， 2009， 182：1119-1128.

[14] Saijo S， Iwakura Y. Dectin-1 and Dectin-2 in innate immunity against fungi[J].Int Immunol， 2011， 23：467-472.

[15] Villamon E， Gozalbo D， Roig P， et al. Myeloid differentiation factor 88(MyD88) is required for murine resistance toCandidaalbicansand is critically involved inCandida-induced production of cytokines[J].Eur Cytokine Netw， 2004， 15：263-271.

[16] Romo-Lozano Y， Hernández-Hernández F， Salinas E. Mast Cell Activation by Conidia ofSporothrixschenckii：Role in the Severity of Infection[J].Scand J Immunol， 2012， 76：11-20.

[17] Hirano T. Interleukin 6 and its relation to inflammation and disease[J].Clin Immunol Immunopathol， 1992， 62：60-65.

[18] Warris A， Netea MG， Verweij PE， et al. Cytokine responses and regulation of interferon-gamma release by human mononuclear cells toAspergillusfumigatusand other filamentous fungi[J].Med Mycol， 2005， 43：613-621.

[19] Pagliari C， Fernandes ER， Guedes F， et al. Role of mast cells as IL10 producing cells in paracoccidioidomycosis skin Lesions[J].Mycopathologia， 2006， 162：331-335.

[20] Suzuki Y， Yoshimaru T， Matsui T， et al. Fc epsilon RI signaling of mast cells activates intracellular production of hydrogen peroxide：role in the regulation of calcium signals[J].J Immunol， 2003， 171：6119-6127.

[21] Wise F， Sulzberger MB.Urticaria and hay fever due to Trichophyton[J].JAMA， 1930， 95：1504-1508.

[22] Wilson BB， Deuell B， Plats-Mills TA.Atopic dermatitis associated with dermatophyte infection and Trichophyton hypersemitivity[J].Cutis， 1993， 51：191-192.

[23] 刘芳， 桑红， 胡文星， 等. 浅部真菌感染和变态反应性皮肤病相关性研究[J].中国真菌学杂志， 2011， 06：344-349.

[24] 熊春萍.皮肤癣菌病患者血清IgE水平及与过敏素质关系探讨[J].广州医学院学报，2001，29：54-56.