结缔组织病与甲状腺疾病的相关性

宋　芹，毛玉景，郭向华，李　健，吴庆军

(济宁医学院附属医院风湿免疫科，山东济宁 272129)

结缔组织病(connective tissue disease， CTD)是一组系统性受累的自身免疫病。自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)为最常见的甲状腺疾病(thyroid disease，TD)，是器官特异性自身免疫病，包括原发性甲状腺功能亢进症(甲亢)、原发性甲状腺功能减退症(甲减)及桥本甲状腺炎。长期以来，CTD被认为与TD间可能存在联系，如系统性红斑狼疮、干燥综合征等[1]，临床易忽视而造成漏诊。本研究对其相关性进行探讨。

对象和方法

研究对象

CTD组：济宁医学院附属医院风湿免疫科2009年1月至2013年4月初治的住院确诊并接受甲状腺功能[游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、血清游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)]检测的CTD患者。所有患者均有甲状腺CT表现。对照组：济宁医学院附属医院健康体检者，均行甲状腺功能检测及超声检查。

诊断标准

CTD诊断标准：依据2004年《临床诊疗指南》风湿病分册中所推荐的诊断分类标准[2]：类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)诊断符合1987年美国风湿病学会(American College Of Rheumatology，ACR)分类标准；系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)诊断符合1997年ACR分类标准；原发性干燥综合(primary Sjgren’s syndrome，pSS)诊断符合2002年干燥综合征国际分类标准；混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease，MCTD)采用1991年kahn诊断标准；系统性硬化症(systematic sclerosis，SSc)符合1980年ACR分类标准。

TD诊断：既往有甲状腺功能亢进病史，或TSH降低，FT3和FT4正常或升高，诊断甲亢；既往有甲状腺功能减退病史，或检查TSH升高，FT3和FT4正常或降低，诊断甲减；若TSH降低或升高，FT3和FT4正常，则分别诊断为亚临床甲亢或甲减；若有甲状腺肿大，血清甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody， TGAb)和甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase an-tibody， TPO-Ab)显著升高，伴或不伴TSH升高，则诊断桥本氏甲状腺炎；若T3或T4降低，TSH正常，则诊断低T3(或T4)综合征；甲状腺肿瘤依据病理穿刺结果进行诊断。

方法

标本采集及检测：采集所有研究对象清晨空腹静脉血4 ml，分离血清以备甲状腺功能(FT3、FT4、TSH)检测；其中部分同时检测甲状腺自身抗体(TGAb、TPO-Ab)。

甲状腺功能及甲状腺自身抗体检测：采用电化学发光法，仪器为罗氏电化学发光分析仪，由瑞士罗氏公司提供。

其他检查：所有CTD患者均行胸部CT检查(可同时扫描甲状腺)，部分患者根据病情进行甲状腺超声及细针穿刺病理检查。

统计学处理

采用SPSS17.0软件包统计分析，计量资料采用t检验，计数资料的描述采用率，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结　　果

一般资料

CTD组：共纳入CTD患者780例，男161例，女619例；年龄18～74岁，平均(47.62±18.63)岁。其中，RA患者438例，SLE患者195例，pSS患者85例，MCTD患者44例，SSc患者18例。对照组：健康体检者500名，男155例，女345例，年龄18～70岁，平均(35.28±20.91)岁。

TD发病情况

780例CTD患者，286例合并TD，发生率为36.7%。其中，检查甲状腺超声者182例，检测TGAb和TPOAb者86例，完成细针穿刺病理者59例。对56例SLE合并TD者检测了抗甲状腺抗体，22例阳性。对照组44例有TD，占8.8%。两组TD发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

CTD合并TD

CTD构成情况：合并TD的CTD患者以MCTD最高，构成比为61.4%。其次依次为pSS(54.1%)、SLE(51.3%)、SSc(27.8%)、RA(24.7%)。其中MCTD、pSS、SLE构成比与RA比较，差异有统计学意义(均P<0.01)。SSc与RA比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。195例SLE患者中，合并AITD共38例，约占19.5%

TD构成情况：286例CTD合并TD者，以甲减最常见(84/286，29.4%)，其次依次为低T3综合征(76/286，26.6%)、结节性甲状腺肿(54/286，18.8%)、桥本氏甲状腺炎(53/286，18.5%)、甲亢(18/286，6.3%)、甲状腺肿瘤(1/286，0.4%)。AITD约占54.2%(155例)。84例CTD合并甲减者，亚临床甲减57.1%(48例)，其中MCTD 4例，SLE 11例，pSS 7例，SSc 1例，RA 25例。

CTD与TD相关性：MCTD以甲减最常见(22.7%)，其次是低T3综合征(18.2%)；SLE以低T3综合征最常见(22.6%)，其次是甲减(10.3%)；pSS以甲减最常见(21.2%)，其次是桥本氏甲状腺炎(15.3%)；SSc以低T3综合征最常见(11.1%)；RA以甲减最常见(8.0%)且多为亚临床型，其次是结节性甲状腺肿(5.9%)。MCTD和pSS患者甲减发生率与RA比较，差异有统计学意义(均P<0.05)；MCTD和SLE患者低T3综合征发生率与RA比较，差异有统计学意义(均P<0.05)(表1)。

讨　　论

CTD是临床上常见的一组自身免疫病，可侵犯多系统、多器官，临床表现复杂多样。本研究显示，与健康体检者比较，CTD患者TD发生率高，差异有统计学意义(P<0.05)。提示CTD患者是TD的高发人群。虽曾有SLE或RA合并TD的报道[3]，且近年已有多项研究讨论了SLE与TD的相关性[4]，但目前，CTD合并TD发生率尚不清楚。AITD合并CTD的研究近来也有报道[5]，但国内报道所涉及病例相对较少。本研究显示，在780例CTD患者合并TD的发生率为36.7%，其中，以MCTD、pSS、SLE为多见，分别为61.4%，54.1%，51.3%。而TD种类中则以AITD多见，占54.2%，其中以甲减最常见。

SLE与TD同属于免疫系统疾病，可能含有某些相似的组织相容性抗原而促使自身抗体的形成。同时，SLE还能导致免疫失衡使抑制性T细胞功能受损和B细胞功能亢进，引起大量自身抗体产生，通过对甲状腺滤泡上皮的损伤导致甲状腺直接受损、甲状腺激素合成障碍。另外，由于大多数SLE伴发的甲状腺功能异常多出现于SLE发病后，提示可能是由于SLE产生了抗甲状腺抗体的结果[6]，本研究显示，56例SLE合并TD患者检测了抗甲状腺抗体，22例阳性。本研究结果提示，SLE合并TD总发生率为51.3%，其中AITD的发生率为19.5%，提示AITD与SLE间存在相关性。另外，低T3综合征发生率较高，提示此组SLE患者的病情较重。

表1　780例结缔组织病合并甲状腺疾病患者疾病分布

RA：类风湿关节炎；SLE：系统性红斑狼疮；pSS：原发性干燥综合；MCTD：混合性结缔组织病；SSc：系统性硬化症；与RA相比，*P<0.01

pSS合并TD的研究近年来颇受关注，本研究显示两者合并的发生率为54.1%，其中以甲减最常见(21.2%)，国内有文献报道总发生率为32.7%[7]，亦以甲减为主。甲减主要发病机制为免疫功能损伤，Ozgen等[8]报道了pSS中TPO-Ab/TG-Ab的阳性率为25%，pSS与甲状腺功能异常均与自身免疫异常和自身抗体的产生有关。Kohriyama等[9]发现，AITD和pSS对器官有相似的免疫病理学表现，甲状腺和涎腺的上皮细胞都表现为活化的T淋巴细胞浸润和HLA-Ⅱ型分子的表达。由于本试验资料未全部筛查甲状腺自身抗体，造成桥本甲状腺炎诊断例数可能较实际偏少，不能观察到AITD和CTD的明确相关性。

RA合并TD研究国内报道尚少见，王晓东[10]报道两者合并发生率为17.5%，施春花等[11]报道为28.57%，本研究结果为24.7%；以亚临床甲减为主，其次为结节性甲状腺肿。已研究发现，RA与Ⅱ类组织相容抗原HLA-DR4相关联，而RA与甲状腺功能异常有共同的炎性介导性细胞因子IL-1、IL-6和TNF-α参与[12]，当RA患者上述炎性因子被释放后作用于甲状腺组织而容易发生甲状腺功能异常。但是，本组资料显示，RA并发TD的发生率明显低于MCTD、SLE、pSS。可能因为RA以关节病变为主，炎性反应在局部较明显，而MCTD、SLE、pSS等疾病则多以系统性损伤为主，其全身免疫反应可能更强，而具体机制有待进一步的探讨。

本研究显示，MCTD合并TD发生率最高，达61.4%。然而，由于样本量较小，可能存在结果偏倚，尚需扩大样本量，进一步研究其相关性。

本研究显示，SSc合并TD的发生率为27.8%，而国内文献报道为6.1%[13]，两数据差别较大可能与与本研究SSc样本量较小有关。

CTD患者合并的TD常表现为AITD，即以甲减、甲亢及桥本氏甲状腺炎多见，本研究结果也显示两者具有明显的相关性。但是，对于同一患者，免疫损伤究竟是由器官特异性向非器官特异性转化，还是免疫性甲状腺疾病就是CTD的一种表现，亦或同时存在两种疾病，尚待进一步研究。低T3综合征是指由于非甲状腺疾病原因引起的、伴有低T3的综合征，多出现在重症患者之中，是机体在严重疾病状态下的一种自我保护机制。T3主要参与机体的分解代谢，故其水平下降对减少机体代谢、降低消耗和防止严重疾病对体内甲状腺素的过强代谢作用、保护机体非常重要。文献报道，在严重急慢性非甲状腺疾病中，低T3综合征的发生率分别为32.6%和20.6%[14]，而本研究资料显示该发生率为26.6%且以SLE最多(22.6%)，提示该部分患者病情较重。因此，低T3综合征的发生与原发病的疾病状态有关。

综上所述，TD在CTD患者中有较高的患病率，CTD与AITD具有较强的相关性，二者同属于自身免疫病，有必要对此类患者进行相互筛查，以期早期发现，更好的开展两种疾病的相关性研究。

[1]Pyne D， Isenberg DA. Autoimmune thyroid disease in systemic lupus erythematosus[J].Ann Rheum Dis， 2002， 61：70-72.

[2]中华医学会. 临床诊疗指南：风湿病分册[M].北京：人民卫生出版社， 2005：2.

[3]Tekonidou MG， Anapliotou M， Vlachoyiannopoulos P， et al. Presence of systemic autoimmune disorders in patients with autoimmune thyroid disease[J].Ann Rheum Dis， 2004， 63：1159-1161.

[4]AL-Awadhi AM， Olusi S， Hasan EA， et al. Frequency of abnormal thyroid function tests in Kuwaiti Arabs with autoimmune diseases[J].Med Pfinc Pract， 2008， 17：61-65.

[5]汤绍芳， 卫红艳， 高桦， 等.原发性甲状腺功能减退症合并原发性干燥综合征肾小管酸中毒及肾性骨病四例报道[J].中华风湿病学杂志，2004， 8：539-542.

[6]吴燕红，庞学丰. 系统性红斑狼疮合并甲状腺功能减退30例临床分析[J].临床误诊误治杂志，2008， 21：36-37.

[7]颜淑敏，张文，李梦涛，等.原发性干燥综合征573例临床分析[J].中华风湿病学杂志，2010， 14：223-227.

[8]Ozgen AG， Kerr G， Erdem N， et al. Hypothalamus-hypophysisthyroid axis， triiodothyronine and antithyroid antibodies in patients with primary and secondary Sjogren’s syndrome[J].Clin Rheumatol， 2001， 20：44-48.

[9]Kohriyama K， Katayama Y， Tsurusako Y. Relationship between primary Sjogren’s syndrome and auto immune thyroid disease[J]. Nippon Rinsho， 1999， 57：1878-1881.

[10] 王晓东. 类风湿关节炎伴甲状腺功能异常临床分析[J].中华实用诊断与治疗杂志，2008， 22：664-666.

[11] 施春花， 王友莲， 尚可， 等. 类风湿关节炎甲状腺状况的临床研究[J].江西医药，2011， 46：441-443.

[12] 白耀. 甲状腺病学：基础与临床[M].北京：科学技术文献出版社， 2003：138.

[13] 张雪， 赵丽丹， 徐东， 等. 系统性硬化症合并甲状腺功能减退患者的临床分析[J].中华临床免疫和变态反应杂志，2012， 6：34-37.

[14] Boutin H， LeFeuver RA， Horai R， et al. Role of IL-1alpha and IL-1beta in ischemic brain damage[J].Neurosci， 2001， 21：5528-5534.