慢性乙型肝炎病毒e抗原水平对抗病毒疗效的影响

沙小莹，王宏利，郭雅玲，张新昀

(西安交通大学医学院附属西安市第八医院，陕西西安，710061)

HBV感染是一个严重危害人类健康的全球性公共卫生问题。全球约有3.5亿人为慢性HBV感染者［1］。每年约有100万人死于HBV感染相关的肝病。亚太地区为慢性HBV感染的高发流行区，中国约有1.25亿病毒性肝炎患者，慢性HBV的携带率达人口总数的10%，其中25%～40%最终死于肝硬化和肝细胞癌［2］。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗感染、抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要患者有适应证且条件允许，就应该进行规范的抗病毒治疗［3］。对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，达到HBVDNA低于监测值下限，肝功复常。HBeAg血清学转换是较为理想的治疗终点，如何提高抗病毒治疗的效果，除严格把握治疗适应证外，通过实验室指标来选择合适的治疗时机也非常重要。近年来研究发现，乙型肝炎病毒e抗原可影响多种免疫细胞的功能。为了观察慢性乙型肝炎病毒e抗原水平对抗病毒疗效的影响，作者选取2008年1月—2010年1月本院门诊及住院HBeAg阳性男性慢性乙型肝炎患者100例，按HBeAg水平高低分为2组，应用阿德福韦酯胶囊联合苦参素胶囊治疗，现报告如下

1 资料与方法

1.1 一般资料

根据2010年版的《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型肝炎的诊断标准，选择HBeAg阳性的男性慢性乙型肝炎患者100例，患者年龄18～60岁，平均年龄 36.8 岁;患者血清 HBsAg、HBeAg、抗－HBC持续阳性6个月以上，HBeAg测定值1300～50S/CO，HBVDNA定量≥1×105IU/mL，ALT≥2 ULN，血清总胆红素＜34μmol/L。排除肝硬化或重叠其他肝炎病毒感染者，排除伴有肾脏疾病等其他严重躯体疾病者。入选患者按HBeAg测定值600 S/CO为界分为A、B组，每组50例。A组 HBeAg测定值 ＜600 S/CO，平均(372±213)S/CO;B组HBeAg测定值≥600 S/CO，平均(865±236)S/CO。2组患者年龄、病程、治疗前ALT比较均无显著差异，均经过短期住院治疗之后出院门诊治疗。

1.2 治疗方法

2组患者均口服阿德福韦酯胶囊10 mg/次，1次/d(正大天晴公司生产)，口服苦参素胶囊200 mg/次，3次/d(正大天晴公司生产)。疗程均为24个月。治疗开始后2组患者均每3个月检测1次乙肝五项定量、HBVDNA、肝功能、肾功能，比较2组患者治疗24个月时HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率、HBVDNA转阴率、肝功能恢复正常率。肝功能、肾功能检测用日本产全自动生化分析仪，乙肝五项定量检测用电化学发光法(试剂由雅培公司提供)，HBVDNA(实时荧光PCR法，试剂由上海复星医学科技发展有限公司提供)，并注意观察患者的症状、体征，做好记录。

2 结果

治疗24个月时，A组患者HBeAg转阴率和HBeAg转换率分别为52%和46%，显著高于B组的26%和22%，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗24个月时，A组患者HBV DNA转阴率和肝功能恢复正常率均为92%，显著高于B组的74%和70%，差异有统计学意义(P＜0.05)。

3 讨论

HBeAg由HBV前C区/C区基因编码，属非结构蛋白，合成后经内质网分泌至肝细胞外，在血清中以可溶性二聚体形式存在。HBeAg的生物学功能可能发挥免疫调节作用，可诱导T淋巴细胞发生对HBV的免疫耐受，刺激Th2细胞因子分泌增加，通过Fas－FasL介导的机制清除Th1细胞，引起Th1/Th2失衡，从而抑制机体T淋巴细胞清除HBV的免疫反应，使HBV感染持续慢性化［4－5］。HBeAg有导致机体免疫力降低的作用，有研究［6－7］推测HBeAg有可能是通过降低外周血单核细胞TLR2的表达，干扰机体特异性抗原的识别以及呈递功能，最终影响机体启动特异性免疫应答，成为HBV持续感染的重要因素之一。此外，还有研究［8－9］显示，HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎患者的外周血中Treg细胞的比例明显高于HBeAg阴性的患者，体外实验的证据表明慢性HBV感染者外周血Treg细胞可以抑制T细胞和CD8+T细胞的活化，抑制HBV特异性细胞免疫应答。故患者血清HBeAg水平的高低与患者机体清除HBV的免疫反应高低有关，对各种抗乙肝病毒治疗药物的病毒学应答和e抗原血清学转换有良好的预测价值［10］。本研究结果显示，治疗 24个月时，A组患者 HBeAg转阴率和HBeAg转换率分别为52%和46%，显著高于B组的26%和22%，差异有统计学意义(P＜0.05);治疗24个月时，A组患者HBV DNA转阴率和肝功能恢复正常率均为92%，显著高于B组的74%和70%，差异有统计学意义(P＜0.05)。进一步证实患者血清HBeAg水平较低组患者机体清除HBV的免疫反应好于HBeAg水平较高组患者，更易取得抗病毒治疗的满意效果。国内外随机双盲临床试验［3］表明，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制，促进ALT复常，改善肝组织炎症坏死和纤维化。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时，HBV DNA＜1000 copies/mL者分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%;耐药率分别为0%、1.6%和3.1%。研究［11－12］发现氧化苦参碱具有一定的抑制HBV复制作用，具有保肝、抗肝纤维化作用［13］。苦参素联合核苷类似物治疗慢性乙型肝炎与单用核苷类似物比较，能提高乙肝患者病毒持久清除率和肝功能、肝纤维化持久改善率［14］。本研究2组患者均使用苦参素联合阿德福韦酯治疗，治疗过程中无1例发生明显药物不良反应。

［1］Hou J，Liu Z，Gu F.Epidemiology and Prevention of Hepatitis Virus Infection［J］.Int J Med Sci，2005，2:50.

［2］徐铭益，张启迪，李郑红，等.慢性乙型肝炎肝纤维化患者肝组织基因表达谱和功能分类［J］.肝脏，2013，18(7):435.

［3］中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010版)［J］.临床肝胆病杂志，2011，27(1):1.

［4］Ferrari C，Missale G，Boni C，et al.Immunopathogenesis of hepatitis B［J］.J Hepatol，2003，39(Suppl 1):S36.

［5］魏来，杨瑞峰.乙型肝炎病毒e抗原定量检测的发展和意义［J］.中华肝脏病杂志，2011，19(11):806.

［6］Visvanathan K，Skinner N A，Thomposn A J，et al.regulation of Toll－like receptor－2 expression in chronic hepatitis B by the precore protein［J］.Hepatology，2007，45:102.

［7］韩亚萍，李军，万玉峰，等.乙型肝炎e抗原对外周血单核细胞Toll样受体2表达的影响［J］.中华肝脏病杂志，2008，16(10):739.

［8］Stoop J N，Van Der Molen R G，Baan C C，et al.Regulatory T cells contribute to the impaired immune response in patients with chronic hepatitis B virus infection［J］.Hepatology，2005，41:771.

［9］Xu D P，Fu J L，Jin L，et al.Circulating and liver resident CD4+，CD25+regulatory T cells actively influence the antiviral immune response and disease progression in patients with hepatitis B［J］.J Immunol，2006，177(1):739.

［10］Fried M W，Piratvisuth T，Lau G K，et al.HBeAg and hepatitis B virus DNA as outcome predictors during therapy with peginterferon aifa－2a for HBeAg－positive chronic hepatitis B［J］.Hepatology，2008，47:428.

［11］何和章，吴国平，王光余.胸腺肽α1对慢性乙型肝炎患者Th1/Th2类细胞因子水平的影响［J］.海南医学院学报，2010，16(7):856.

［12］王薇，孙公凯，杨世忠.慢性乙型肝炎的现代研究进展［J］.海南医学院学报，2011，17(6):861.

［13］陈文平.聚乙二醇干扰素与拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效比较［J］.海南医学院学报，2011，17(9):1189.

［14］于岩岩，王勤环，朱理珉.苦参素治疗慢性乙型肝炎的临床研究［J］.中华肝脏病杂志，2002，10(4):280.

［15］陈小松，王俊国，蔡雄，等.氧化苦参缄对乙型肝炎病毒转基因小鼠乙肝抗原表达的影响［J］.第二军医大学学报，1999，20(10):746.

［16］袁爱涛，肖倩.苦参碱注射液对慢性肝炎肝纤维化指标的影响［J］.交通医学，2002，14(5):482.

［17］丁虹，华忠.拉米夫定联合苦参素治疗HBeAg阳性慢性乙型5年疗效观察［J］.肝脏，2010，15(3):192.