药物性肝损害的临床诊治进展

吴秀芝，袁 芳

(解放军第五十九中心医院药剂科，云南开远，661600)

药物性肝损害(DILI)属于一种肝脏毒素，是在药物治疗过程中，由药物或其代谢产物引起的异常肝功能检测，包括肝脏对药物及其代谢产物的过敏反应或肝细胞的毒性损害，也可称为药物性肝炎［1］。DILI在临床肝病中最常见，大量国内外研究［2－4］均证实，DILI的发病率占肝炎患者的10%，且由于临床各类新药种类和数量的不断增加，其发病率呈现逐年上升趋势。为此，本研究综述了近年来DILI的研究进展，以期为临床诊断和治疗提供借鉴。

1 DILI的发病机制

有研究［5］发现，DILI的发病机制与药物的固有毒性和用药者的特异体质有关，主要表现有:①大剂量肝脏毒性药物引起的中毒反应;②普通治疗剂量的药物引起的特异性反应;③隐袭性发展的慢性肝损害;④急性肝损害，涉及肝实质细胞或其胆汁分泌功能。固有毒性引发DILI通常具有剂量依赖性和相对稳定的潜伏期，而用药者的特异性体质常与遗传因素有密切关系［6－8］。

用药者的特异体质发生DILI主要由非药物的固有毒性所致，与特异的个体敏感性有关。研究［9］发现，这种DILI主要与免疫和代谢因素密切相关。有报道称，部分药物(非剂量依赖性)仅在极少数患者用药后出现肝损害，这说明肝损害的实质是人体对药物的过敏反应［10］。免疫介导性DILI的潜伏期相对稳定，给药后容易复发，并伴有临床常见的过敏反应，如中性粒细胞增多、皮疹、发热等。近年来有不少学者推测，肝细胞固有蛋白可与某些药物的代谢产物结合，形成抗原，诱导免疫反应，而这种免疫反应与抗体依赖的淋巴细胞释放的损伤性淋巴因子存在潜在关系［11］。但也有研究发现，少数用药者用药后未出现过敏反应，这说明代谢机制也可能成为特异体质所致DILI机制之一［12］。这种 DILI潜伏期波动比较大，再次用药后需要数天或数周才能发病。有研究［13］认为，此机制的发生与参与药物生物转化的酶系异常有关，造成这种异常的原因有代谢产物失活障碍、先天性异常或受其他药物影响等。

2 DILI的临床特点

DILI的临床表现多样，与很多疾病相似，不具有特异性，如隐源性肝硬化、急性胆囊炎、原发性硬化性胆管炎、肝脏脂肪变、急性或亚急性肝脏小静脉闭塞症、急性病毒性肝炎和自身免疫性肝炎等［14］。临床最常见的是急性肝炎。如果转氨酶水平是正常上限的10倍以上，或者出现黄疸、高胆红素血症和肝功能减退等症状，提示重度肝损害。用药1 d和1周内最易出现爆发性肝衰竭，主要表现为严重凝血障碍和脑病，容易引发败血症和脑水肿，甚至死亡［15］。

DILI可以根据肝功能检测国际药物性肝损害分型标准分为胆汁淤积型、肝细胞型和混合型。其中，胆汁淤积型的主要表现为:组织学表现为轻度肝细胞损害和汇管区炎症，丙氨酸转氨酶(ALT)正常或同期检测ALT/碱性磷酸酶(ALP)＜2，ALT＞2 ULN(正常上限);肝细胞型:组织学表现为肝细胞坏死或肝脂肪变性，ALT＞2 ULN，ALP正常或同期检测ALT/ALP＞5;混合型:组织学兼具以上两种，且ALT和ALP同时上升，2＜ALT/ALP＜5，ALT＞2 ULN。

3 DILI的诊断

欧洲国家主要采用Mariar DILI(1997年)诊断标准，而中国仍旧沿袭1998年日本关于DILI的诊断标准。前者注重症状出现的时间与药物的关系，停药后及再次用药后患者的情况;而后者主要强调瘙痒、皮疹和发热等临床表现，更注重肝脏病理学改变。有研究［16］发现，前者和后者的诊断符合率分别为83%和72%。

DILI的诊断比较困难，需依据排除性诊断，主要原因是DILI没有特异性组织学改变和临床表现，因此，明确患者的用药史，特别是一些具有肝脏毒性的药物，对临床诊断DILI具有重要意义。判断DILI的另一个关键因素是服药时间与肝损害的关系，以及停药后肝功能是否能迅速恢复。若患者伴随有脂肪肝、病毒性肝炎及隐匿性肝病时，很难判断肝功能恶化的原因是药物还是慢性病引起的。但是，肝脏病理学检查和自身免疫性和病毒性肝炎的血清指标均可作为排除DILI的特异性指标。此外，特异性DILI具有家族聚集现象，问诊时要特别注意询问患者家族史、是否存在肝脏基础疾病及既往用药史等。

基础疾病不同，药物所致肝损害的判断标准也会有细微差别。抗结核性药物引起的肝损害主要包括:①血清胆红素 ＞25.65μmol/L;②ALT 或AST正常值上限的5倍;③ALT或AST比预处理水平高，且伴有肝炎症状。

Fannin等［17］在一项对乙酰氨基酚引起的肝脏损害研究中发现，对乙酰氨基酚单剂量(4 g)即可在外周血中产生一种基因信号，主要表现为乳酸盐基因增加和磷酸化基因下调，提示血液基因组的改变也可作为DILI的生物学指标。

4 DILI的治疗

DILI的治疗原则为:停止用药、检查原因、对症治疗。具体措施如下:①一经发现，立即停止现用药物，检查患者所服用的药物中，哪些可以产生肝细胞毒性，并检查患者体质，找出DILI发生的主要原因后，对症处理。但对于抗结核药物引起的儿童DILI，继续用药还是换用其他药物，仍存在很大争议［18］;② 应用抗组胺药、利福平或考来烯胺等减轻瘙痒。熊去氧胆酸可以缓解患者的疲劳和瘙痒感，减轻黄疸症状，改善肝胆功能［19］;③若药物引起机体的高敏反应，且在停药12周后肝功能检测仍未恢复正常，可以选择使用激素治疗。如果已知DILI是免疫介导所致，可以选择皮质醇，使患者早期康复［20］。但目前仍未有研究证实皮质醇可以治疗或缓解药物所致爆发性肝衰竭。若发生爆发性肝衰竭，只有肝脏移植可以挽救患者性命;④脂质氧化的增加，是引起DILI的原因之一，因此，在推荐剂量下，水飞蓟素可以有效降低吩噻嗪类和丁酰苯类诱发的脂质氧化性肝损害;⑤乙酰氨基酚过量服用或长期使用抗结核药物，都会引起DILI。应用乙酰基半胱氨酸可以增加肝脏内谷胱甘肽的储备，达到保护肝脏作用［21］。但是 Lee 等［22］的研究发现，早期使用乙酰基半胱氨酸可以大大提高非对乙酰基氨基酚所肝脏损害所致昏迷的肝衰竭患者的自发存活率。因此，乙酰基半胱氨酸也被用来早期治疗非对乙酰基氨基酚引起的肝衰竭，可有效避免患者病情恶化进入难治性急性肝衰竭。另外，长期的胆石症患者可能会伴随维生素K缺乏等凝血功能障碍，因此治疗时要及时给胆石症患者补充足量维生素K(药物或食物);⑥谨慎服用保肝药物，减轻肝脏负担。国内的一些中成药、中药等，并未受到询证医学证据的支持，其中很多药物也是引起DILI的重要危险因素，要谨慎选择。

5 DILI的预后

大多数DILI的临床表现和症状都比较轻微，很少有慢性化、脂肪化、肝硬化或引起死亡。大多数情况下，患者会在3个月内恢复，预后良好。

胆汁淤积型DILI病死率很低，很少引起肝硬化或脂肪肝。从停药算起，若4周内患者黄疸可以消退，在几个月内的肝功能检测恢复正常，未见明显胆管损伤，则患者可以完全康复。国外有报道显示，约24%组织学诊断的DILI在5年内仍存在肝功能异常，且15%的患者，即使肝功能检测异常，B超和放射学检测仍会显示异常，研究［23］表明，伴随胆汁淤积纤维化或脂肪变的患者，发展成为慢性肝病的几率较大。如果转氨酶升高合并国际标准化比率和总胆红素升高，或临床表现为急性肝炎，则病死率高达50%，预后不良［24］。除对乙酰氨基酚引起的DILI的存活率＞60%外，其他疾病预后均不良［25］。在DILI死亡事件中，大部分由肝硬化或爆发性肝衰竭等并发症所致，若不进行手术移植，肝衰竭患者病死率＞90%。国内研究［26］发现，药物引起的重型肝炎患者病死率较高，最常见的并发症有肝性脑病、电解质紊乱和胸腔积液。

如果患者连续＞6个月服用有肝脏毒性的药物而未作早期诊断，则会导致不可逆性肝损害。而且，71%在早期组织学检查中表现为纤维化的患者，都会逐渐转为慢性疾病。一般情况下，停药和保肝治疗＜14周内，肝功能检测可显示正常，有些患者可能持续到12个月，但若指标在12个月内未恢复正常，则提示疾病慢性化。

6 结论

早期识别、及时停药和对症处理是预防和治疗DILI的关键所在，因此，对DILI致病因素的早期诊断也有重要临床价值。有研究［19］报道，DILI的致病药物以抗菌药物、抗结核药物、抗肿瘤药物及解热镇痛药物为主，而使用利福平和异烟肼等药物所致DILI的发生率高达25%。另外，中草药也是引起肝脏损害的主要原因。有研究发现，能引起SILI的最常见的中草药有何首乌、五味子、三七、冬青叶、千里光、淫羊藿、桑寄生、黄芩、姜半夏、白鲜皮、虎枚等，但其他有关中草药引起DILI发病机制等的文献报道较少。中草药及其制剂种类繁多，化学组成比较复杂，其疗效和安全性的检测多以临床经验为基础，因此需要大量药物毒理学试验和临床对照试验来进一步验证。

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