门脉性肺动脉高压的诊断与治疗进展*

蔡均均 综述，韩 涛 审校

门脉性肺动脉高压（Portopulmonary hypertension,PPHTN)是在门静脉高压基础上出现以肺动脉压升高，肺血管阻力增加而肺毛细血管楔压正常为特点的疾病，目前被归为肺动脉高压的一个亚类[1]。各种肝内外原因均可引起PPHTN，如肝硬化、门静脉栓塞、硬化性胆管炎、先天性肝外门腔分流等。临床PPHTN较肝肺综合征相对少见，既往多不受重视，早期发现率低，容易漏诊，治疗相对困难，确诊后未经治疗的患者平均生存期15个月[2]，预后较差。因此，有必要进一步提高对PPHTN的认识。

1 流行病学

有关PPHTN的流行病学因研究人群和方法不同而不一致，其平均发病年龄为50岁，无性别差异。McDonnell等[3]对17901例年龄大于1岁未经死因筛选的死者的尸检研究发现，原发性肺动脉高压的发病率为0.13%，而在具有肝硬化的死者中其发病率为0.73%。Tsiakalos等[4]研究显示在住院的肝硬化患者PPHTN发生率高达16%，其发病率与肝病Child-pugh及MELD评分无关，且肝硬化合并PPHTN者血浆ET-1水平及ET-1与ET-3两者的比例显著升高。患者一般在门脉高压确诊后4～7年出现肺动脉高压症状，不排除极少数患者肺动脉高压症状先于门脉高压出现，且门脉高压持续时间越长，PPHTN发病风险越大。国内学者Chen等[5]用多普勒超声心动检测肺动脉收缩压对100例肝硬化患者进行筛查，其中10例诊断PPHTN，并证实相较未合并PPHTN者，PPHTN患者血红蛋白水平显著降低，是肝硬化并发肺动脉高压的独立危险因素。研究还发现门静脉栓塞及自身免疫性肝病、HCV感染可能在PPHTN的发展中起重要作用[6]。此外，自发性门体分流如脾肾分流，食管胃底静脉曲张在中重度PPHTN与轻度或肝硬化未合并PPHTN者之间的发病率是相同的，然而重度自发性门体分流更常见于中重度PPHTN患者，其中90%的患者对血管扩张剂前列环素等药物治疗缺乏疗效[7]。PPHTN预后欠佳，尽管最初诊断时血流动力学参数优于特发性（IPAH)及家1族性（FPAH)肺动脉高压，然而PPHTN全因住院率更高，1、2、5年生存率分别为70%、67%、40%，显著低于特发性及家族性肺动脉高压的78%、85%、64%，这可能是PPHTN对肺动脉高压特异性治疗疗效不佳所致[8]。

2 发病机制

PPHTN的发病机制尚不十分明确。多数学者认为与高心输出量及高动力循环状态密切相关。门脉高压患者内脏血容量超负荷及肠壁充血，致内毒素易位、血管活性物质及细胞因子释放入血，产生高血流动力学。高动力循环状态进一步引起肺血流量增加，血管壁剪切力增大，肺血管收缩及肺内内皮细胞、平滑肌细胞增生，阻塞血管腔，最终致肺血管重塑，阻力增加，形成肺动脉高压。PPHTN的病理组织学改变与特发性肺动脉高压极其类似，主要表现为动脉中层肥厚，内皮细胞、平滑肌细胞增生阻塞血管腔，动脉丛状病变，小动脉纤维样坏死形成等。其中丛状病变是肺动脉高压的特征性改变，多见于肺动脉末梢分支。内皮细胞分泌血管活性物质失衡在PPHTN发病机制中的作用成为当下研究热点。研究证实前列环素、血栓素、一氧化氮（NO）、内皮素、白介素等的失衡对肺血管收缩及重塑起着重要作用。这些活性介质的失衡可引起平滑肌细胞增生，血管腔狭窄，血管阻力增加。研究表明与单纯高动力循环及肝硬化患者比较，PPHTN患者血浆IL-1β，TNF-α水平并无明显差异，而ET-1，IL-6水平显著升高，与其发病机制密切相关，ET-1受体拮抗剂或抗IL-6可能成为PPHTN治疗的新靶点[9]。其他如遗传因素[10]和自身免疫机制等也不同程度参与了PPHTN的发病过程。

3 临床表现

PPHTN发病比较隐匿，早期轻中度患者一般无明显症状和体征，随着病情进展，逐渐出现呼吸困难、昏厥、胸痛、疲劳、咯痰或咯血，端坐呼吸等，其中最常见的症状为劳力性呼吸困难。肝病患者出现渐进性呼吸困难，可高度疑诊PPHTN，但应注意与胸椎损伤、顽固性腹水、肝性胸水、贫血、肌肉萎缩等所致者相鉴别。严重者致右心衰竭，出现颈静脉怒张、腹水、下肢及全身水肿等容量超负荷及肝功能失代偿体征，并可闻及P2亢进，以及三尖瓣和肺动脉瓣区反流性杂音。其他尚可见脾大、肝掌、蜘蛛痣、巩膜黄染等肝硬化及门脉高压的常见体征。研究显示，PPHTN是影响晚期肝病患者预后的主要并发症，然而肝功失代偿及门脉高压的严重度与肺动脉高压严重度并无明确相关[4，11]。

4 诊断

4.1 诊断标准 除外其他原因所致肺动脉高压，满足以下各项即可诊断PPHTN：①门脉高压（伴或不伴慢性肝病）；②右心导管检查：静息时平均肺动脉压（mPAP）>25mmHg，运动时>30mmHg；平均肺毛细血管楔压（mPCWP）<15mmHg；肺血管阻力（PVR）>240dyn/s/m-5。

4.2 一般心肺筛查 动脉血气分析可提示肺泡-动脉氧分压差P（A-a）O2升高，轻中度低氧血症和低碳酸血症。低氧血症可能由肝病通气/血流比例失调、肺外分流、心排血量增加或肺毛细血管扩张引起的弥散-灌注不足引起。在门脉高压的患者，PCO2<30mmHg是肺动脉高压的敏感和特异性指标。肺功能检查可提示一氧化碳（CO）弥散功能下降，通气-血流比例失调。肺灌注扫描显示节段性肺灌注缺损（呈马赛克样），可与慢性血栓栓塞性肺动脉高压相鉴别。心电图（ECG）可提示电轴右偏、右心室肥大、右束支传导阻滞或窦性心动过速。胸部X线检查可能正常或显示肺动脉突出、右心室和右心房扩张，上肺血管影增加。然以上所述均是PPHTN较为晚期的表现，对其筛查无明显意义。临床疑诊PPHTN者，应进一步以二维经胸超声心动及右心导管术明确诊断。

4.3 超声心动图 超声心动图可提示三尖瓣返流峰速度增快，肺动脉瓣闭锁不全，膈肌反常运动，右室肥大、扩张，右室收缩压（RVSP）增加等，均有助于PPHTN的诊断。其中经胸多普勒超声心动是首选的非侵袭性检查手段，敏感性较高。通过测定三尖瓣返流速率反应出肺动脉高压，收缩期肺动脉压SPAP>30mmHg即可证明肺动脉高压的存在。2009年欧洲心脏病学会和呼吸学会共同制定了肺动脉高压的诊断与治疗指南，该指南推荐具有PPHTN症状的肝病及等待肝移植评估的患者均应接受TTE检查[12]。梅奥诊所研究证实，对于中重度PPHTN患者，其右室收缩压RVSP为50mmHg的阳性和阴性预测值分别为74%和97%[13]。而RVSP为30mmHg的阳性和阴性预测值分别为 59%和100%[14]。因此RVSP<30mmHg，可用于PPHTN的排除诊断，而在3/4的患者中RVSP≥50mmHg可预测其中重度PPHTN。此外，RVSP在30-50mmHg之间者是否需要右心导管术检查取决于患者的具体情况。近来，Raevens等[15]认为以超声心动检测SPAP为30mmHg作为肝移植评估者进一步检测右心导管术或排除PPHTN诊断的标准，会增加PPHTN诊断的假阳性率，因此建议以sPAP为38mmHg作为进一步筛查的指标，其特异度，敏感度分别为82%，100%。值得注意的是临床上经胸超声心动图阳性发现率低，且不能区分肺动脉闭塞与肺血容量超负荷所引起的PVR增大，因此对肺动脉高压的确诊还有赖于经右心导管检查[1]。因此，多数学者认为多普勒超声心动示PASP>50mmHg的患者均应进一步以右心导管术确诊。

4.4 右心导管术 右心导管术可准确测定MPAP和PCWP、心输出量（CO）及肺血管阻力（PVR）等反应肺血管血流动力学状态的参数，是目前诊断PPHTN的金标准。可提示PPHTN患者MPAP升高，MCWP正常或轻度升高，心脏指数，收缩期血管阻力，右房、右室压均升高，并能与左心功能不全和心内分流所致者相鉴别。首次行右心导管检查证实为PPHTN者，应进行急性血管反应实验。试验通过静脉注射依前列醇等短效药物或吸入NO，以判断对血管扩张剂的反应。若MPAP下降>20%，心输出量不变或增加，则提示应用血管扩张剂疗效较好[16]。

2004年，欧洲呼吸学会[16]提出PPHTN严重度分级，根据平均肺动脉压（mPAP）的异常程度将PPHTN分为三度：mPAP>25且 <35mmHg，提示轻度 PPHTN；mPAP≥35且<45mmHg，提示中度PPHTN；mPAP≥ 45mmHg，提示重度PPHTN。分级对于预后的估计以及对合理治疗方案的选择及风险的评估有重要意义。

5 鉴别诊断

PPHTN应注意与其他能引起呼吸困难的疾病相鉴别，尤其是其他类型的肺动脉高压如特发性肺动脉高压，胶原血管病，先天性体-肺分流，遗传性出血性毛细血管扩张症、糖原蓄积症等。其他还应与慢性血栓栓塞，结节病、左心衰竭或COPD等疾病相鉴别，这对PPHTN的诊断尤为重要。如COPD所致者一般有较长的慢性肺病史，临床出现逐渐加重的呼吸困难及肺气肿体征，X线提示肺气肿征象，肺功能检查残气量与肺总量比值（RV/TLC）大于40%，即可诊断。

6 治疗

轻度PPHTN一般无症状和体征，无须特别治疗，定期复查即可。可根据情况每年复查超声心动图。值得注意的是轻中度PPHTN在外科手术等特殊情况下，亦可危及生命，应重视并及早处理。重度PPHTN预后较差，应根据患者具体情况制定个体化治疗方案，给予积极治疗。

6.1 药物治疗 目前尚无确证的明确有效的治疗药物。钙通道阻滞剂维拉帕米、拉西地平，硝酸盐类药物，内皮素受体拮抗剂，磷酸二酯酶抑制剂，利尿剂和抗凝剂华法令等均被证实缺乏显著疗效或存在致肠系膜血管扩张及内脏出血风险而应用受到限制[1，17]。前列环素类药物波生坦是一种可通过竞争性抑制ET-1与受体结合，而发挥扩血管作用的内皮素受体拮抗剂。研究显示其可改善PPHTN患者运动能力、心肺循环功能和延缓病情进展。Laurent等[18]证实与肝硬化Child-pugh A级和非肝硬化门脉高压患者比较，波生坦对肝硬化Child-pugh B级患者的短期血流动力学改善更为显著。因使用患者中10%出现转氨酶升高等轻微肝损害（严重肝毒性少见），故服用期间应加强肝功能的监测[19]。对肺动脉高压不能耐受波生坦的患者，可选用安贝生坦[19]。近有波生坦、西地那非、伊洛前列素联合序贯治疗PPHTN使平均肺动脉压（MPAP）等肺血流动力学参数显著改善而无肝毒性副作用的报道[20]，然而联合疗法的应用在推广前仍需大样本研究验证。此外，曲罗尼尔（treprostinil）因稳定性好，半衰期长，可显著降低肺血管阻力，改善肺动脉高压患者运动能力，且具有口服、吸入、皮下、静脉多种给药方式的优点[21]，而被美国食品药品管理局（FDA）推荐为肺动脉高压用药。研究证实PPHTN患者吸入一氧化氮（NO）能显著降低肺动脉压力及肺血管阻力[22]，值得注意的是此研究重复性差，结果有待进一步验证。

6.2 氧疗 PPHTN于静息状态下出现轻中度低氧血症者较为常见。理论上，低氧血症可引起肺血管收缩而加重肺动脉高压，应积极予以氧疗。重度低氧血症(PaO2<60mmHg）者，可给予长期氧疗。值得注意的是PPHTN出现重度低氧血症较为少见，需与心内右-左分流相鉴别。此外，若给予100%氧疗，而PaO2<300mmHg，则应怀疑为HPS或与HPS共存[16]。

6.3 经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）研究证实经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）并不能改善PPHTN，反而会加重其前负荷，导致肺动脉压力及血管阻力增加，因此TIPS并未成为值得推荐的治疗PPHTN手段。

6.4 原位肝移植 原位肝移植（orthotopic liver transplantation，OLT）是目前PPHTN唯一有效的治疗方法，可明显降低患者肺动脉收缩压，移植术后5年生存率为56%[2]。有研究报道术前平均肺动脉压力（MPAP）的监测有助于术后死亡率的预测，其中mPAP≥50mmHg者，移植术后死亡率100%，死亡原因皆为右心衰及相关的心肺并发症；35mmHg≦MPAP≦50mmHg且肺血管阻力PVR≥ 250dyne/s/cm-5者，移植后死亡率为50%；术前mPAP≦35mmHg或肺毛细血管楔压<15mmHg者，术后无死亡病例报道。因此研究者认为，术前mPAP>35mmHg显著增加肝移植术后死亡风险[23]。近来，Bozbas等[24]研究证实相较于术前SPAP正常者，PPHTN患者肝移植术后虽然肺动脉收缩压显著降低，然而术后肺部并发症发生率却更高，平均住院时间更长，其术后并发症包括肺炎、胸腔积液、呼吸衰竭、右心衰竭等。因此，加强PPHTN患者移植术前的评估尤为重要。值得注意的是既往中重度PPHTN（mPAP>35mmHg，PVR>400dyn/s/m-5）因明显增加肝移植围手术期死亡率，被认为是肝移植的禁忌症。随着外科手术及麻醉技术的提高，现认为中重度PPHTN患者在经药物治疗改善血流动力学后也可接受肝移植术[25，26]。

值得注意的是，近来有肝-心-肺及肝-双肺联合移植治疗PPHTN的个案报道，然结果不甚理想，有待进一步探索[27]。

7 预后

PPHTN预后欠佳，诊断后未经治疗5年生存率为14%，其中54%于诊断后1年内死亡，死亡原因为急性心肌梗塞及其相关的肝病，其死亡率与患者基线血流动力学参数、肝病病因、肝功能严重度Child-pugh分级及终末期肝病模型（MELD）评分并无相关性[2]。

综上所述，门脉性肺动脉高压是肝病或门脉高压患者的一种严重肺部并发症，其起病隐袭，缺乏特征性临床及影像学表现，临床常见误诊、漏诊，经胸多普勒超声心动及右心导管术可明确诊断。PPHTN目前尚无确切有效的治疗药物，肝移植是唯一有效的治疗手段，然而中重度PPHTN肝移植围手术期死亡率较高，术后并发症多而复杂，因此术前积极改善血流动力学状况并进行慎重的手术评估尤显重要。未来需进一步深入研究PPHTN的发病机制，加深其认识，以寻求新的治疗策略。

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