重视肝衰竭并发症的诊治研究

李梦东，聂青和

肝功能不全（liver insufficiency）一词表明肝脏功能的损害，而肝衰竭除肝功能损害外，还涵盖了更广泛的临床、生化及神经精神系统的异常[1]。肝功能不全的代偿期、失代偿期早有明确界定[2]，在失代偿与肝衰竭之间会有一个间歇，有人把失代偿期与肝衰竭混淆是不妥的。急、慢性肝衰竭的病死原因多与并发症相关。因此，从治疗效果的角度来看，及早诊断、及早防治并发症显得特别重要[3]。

1 肝性恼病（HE）

HE的病因及其发病机制颇为复杂，HE是否是诊断肝衰竭的必备条件抑或是肝衰竭的并发症的问题尚有不同意见。肝昏迷一词被用于表明急性或慢性肝衰竭的终末期。早期发现亚临床型肝性脑病的意义重大，目前虽有多种诊断方法，但对其敏感性及诊断价值均有待深入研究[4]。在急性或慢性严重肝病的病程中，应经常想到患者随时有发生HE的可能，临床医生对肝性脑病的诱发因素应特别警惕，并加以避免。在急性肝衰竭（ALF）患者中，被认为炎症在HE的发病中起重要作用，脑水肿也较多见。在慢加急性肝衰竭（ACLF）患者中，炎症和血氨在HE的发病中起协同作用。在慢性肝衰竭（CLF）患者，血氨在HE的发病中起重要作用。降氨治疗在部分CLF患者中有效，在ALF患者中完全无效，支持上述观点。近期大量研究证明在ALF的发病机制中，免疫应答的启动与脓毒血症导致的休克颇为相似，表现为全身炎症反应综合征（SⅠRS）。1992年 Bone et al首先提出 SⅠRS 这一术语，并提出应具有下述条件的两项以上：（1）体温＞38℃ 或＜36℃；（2）心率＞90 次/min；（3）呼吸＞20 次/min，或 PaCO2＜32 mmHg（＜4.3 kPa）；（4）WBC＞12000/mm3或＜4000/mm3或带状幼稚细胞＞10%，才能确定这一诊断。研究表明SⅠRS的严重程度与多器官功能不全及病死率密切相关。SⅠRS的构成特征是循环性促-炎症细胞因子（pro-inflammatory cytokines，如TNF-α、ⅠL-1、ⅠL-6）及抗炎症细胞因子（ⅠL-10）两者均升高，但作用相反。先是局部的组织损伤或微生物入侵，通过激活巨噬细胞、多形核细胞、内皮细胞及补体系统，释放大量天然免疫介质。通过趋化性介质（chemokines）的释放及内皮细胞的活化作用，招致大量循环性免疫效应细胞，如大单核细胞、淋巴细胞的积聚，使局部免疫应答增强，此反应虽有助于清除病原体，促进组织修复，但同时，循环中的中性粒细胞、B细胞及T细胞活化后的释放血管活性介质，加之血小板及凝血系统连锁反应，造成血管通透性增加。对全身性促-炎症细胞因子释放的对应策略是抗-炎症细胞因子（ⅠL-4、ⅠL-10、TGF-β）的大量释放，这是一种反相调节，藉以保持内环境的稳定，并防止过度的炎症反应，称为代偿性抗炎症应答综合征（CARS）。这种情况会使大单核细胞的功能及表型发生重大改变，使其发生去活化作用，这是SⅠRS的发生与发展的中心环节。此时，促炎症细胞因子分泌下降，伴有大单核细胞抗原递呈能力的丢失，而ⅠL-10的产量仍在增加，形成了“过度的”免疫抑制作用。促-炎症细胞因子的产生终止和大单核细胞的去活化作用所造成的临床后果是：反复感染而不能清除病因，多器官功能衰竭即将出现。

脑内氨浓度升高，促使脑细胞及胶质细胞的水肿，进而颅内压升高是发生HE的关键因素[5]。神经类固醇（neurosteroids）可保护血-脑屏障（BBB）的通透性，从而降低氨的毒性。有人将L-鸟氨酸（L-ornithine）及 L-门冬氨酸盐（L-aspartate）制成稳定的“LOLA”制剂，可使氨的产生下降，并增加其从体内排出[6]。然而，氨解毒后所产生的谷氨酰胺，有可能藉体内的谷氨酰胺酶再转变成谷氨酸盐及氨，故已不推荐把LOLA制剂用于对肝衰竭患者的治疗[7]。N-乙酰半胱氨酸（NAC）虽是一个有效的解毒剂，可补充足量的肝内谷胱甘肽，用于治疗肝衰竭患者的利弊，尚待探讨。苯甲酸钠在尿素循环中可提高氨的周转，也能达到解毒效果，苯甲酸钠或苯乙酸钠的应用，可与氨结合形成马尿酸，从肾排出。苯甲酸钠已经成功地被用于治疗尿素合成中的先天性缺陷。鸟氨酸苯乙酸盐（ornithine phenylacetate，OP）是一种新的降氨制剂，对HE的疗效处在研究阶段。谷氨酸盐N-甲基-D-天冬氨酸盐受体抑制剂，memantine有降颅内压作用，也处于研究中。鉴于发生HE时的神经精神症状及神经传导介质的紊乱，某些作用于神经系统的药物已经引起重视，如氟马西尼（flumazenil，安易醒）、左旋多巴（L-dopa）、吡拉西坦（piracetam，酰胺吡酮，脑复康）、甲氯芬酯（centrofenoxine，氯酯醒，遗尿丁）、溴隐亭（bromocriptine，溴麦角环肽），甚至于硫喷妥钠、苯妥英钠、吲哚美辛（indomethacin）、异丙酚（propofol）等及锌类等的应用范围及疗效均在探索中[8]。

2 自发性细菌性腹膜炎（SBP）及其它感染

约80%ALF患者有致命性细菌感染，约有10%病例死于细菌感染。当发生感染时，发热及血白细胞增加常常不明显，然而前降钙素（procalcitonin）可增高（＞0.58 ng/ml），现认为是细菌感染的可靠指标。呼吸系统及尿路是最常见的感染部位。急性肝衰竭时55%患者有高胰淀粉酶血症，20%～30%病人在临床上及超声波检查可证明有胰腺炎存在。SBP是肝硬化腹水患者的常见而严重的并发症[9]。一旦确诊或疑诊SBP，应立即开始经验性抗菌治疗，而不需要等待腹水培养和体外药敏试验结果。最初的抗菌治疗应覆盖肠杆菌科的革兰阴性需氧菌和非肠球菌的链球菌，其后可根据培养结果进行调整。此外，所选抗菌药物的药代动力学特点必须足以治疗腹膜感染（例如腹水抗生素浓度应＞致病微生物的MⅠC90），并遵循“早期、足量、联合、广谱、避免肝肾毒性”的原则。

对β内酰胺类抗菌药物过敏的病人可选用氟喹诺酮类药物。抗菌治疗的疗程一般为2周，腹水培养阴性作为治疗的终点[10]。在抗菌治疗2日后至少复查1次腹水PMN计数，若PMN计数较前减少幅度＜25%，则表明抗菌治疗失败，应及时更换抗菌药物。

3 肝肾综合征（HRS）

肾衰竭并非肝衰竭或肝硬化的独立并发症，而是复杂综合征，如ACLF的一部分，其病死率会进一步增高。HRS是终末期肝病的严重并发症。该病常继发于应用利尿剂、止血药物、胃肠道出血、感染、电解质紊乱、大量放腹水、剧烈呕吐、严重腹泻等之后。HRS病情顽固，预后险恶，功能性肾衰竭持续存在和发展也可导致肾脏实质性损害，而致急性肾功能衰竭。这种肾机能不全大多因肾皮质血管的大片收缩，伴肾小球滤过率的剧烈下降，尿量＜500 ml/d，并可能发生无尿。此时，患者的病死率约在95%以上。肝衰竭患者中约有50%会发生肾功能不全，可表现为：（1）由于低血容量而发生肾前性肾功能衰竭；（2）急性肾小管坏死，其原因主要是循环性低血压。尿中钠浓度较高（50～70 mmol/L），尿肌酐/血清肌酐的商值下降（＜20），或尿中尿素/血清尿素值下降（＜3）。HRS可分为两型：1型HRS表现为急进性肾衰竭，患者血肌酐在2周内升高超过基础值的2倍，测定值超过226μmol/L（2.5 mg/dl）。2型HRS则表现为稳定、进展缓慢的中度肾衰竭，血肌酐为 133～226 μmol/L（1.5～2.5 mg/dl），突出表现为难治性腹水。1型HRS的患者预后很差，80%患者在2周内死亡。2型HRS常发生于肝功能相对较好的患者，这些患者的主要问题是对利尿剂无反应的腹水，肾功能衰竭进展缓慢。目前对HRS尚无有效治疗。肝衰竭合并HRS患者常存在明显的凝血功能障碍、内环境紊乱以及代谢产物堆积。人工肝有效。分子吸附再循环系统治疗可以改善肾功能，提高患者的生存率，与血管收缩剂、人血白蛋白联合应用可作为一种辅助方法治疗肝衰竭合并1型 HRS患者。此外，介入治疗、外科手术行门腔或脾肾分流术，可使门脉压减低，改善肾血流量，对肾功能的恢复有一定的疗效。原位肝移植可使肝功能恢复较快，肾功能约在移植后2周逐渐恢复。远期预后取决于移植肝的存活状况。

4 脾功能亢进及其对造血系统的影响

4.1 脾功能亢进（hypersplenism）脾功能亢进综合征在临床上表现为脾肿大、贫血、出血、易感染等。外周血呈现一种或多种血细胞减少，而骨髓造血细胞则呈相应增生状态，脾切除后血象能基本恢复正常或改善，症状缓解。原发性脾功能亢进较少见。继发性脾功能亢进常见的原因有肝硬化、肝癌、特发性门脉高压症等。对继发性脾功能亢进的治疗可考虑以下措施：（1）病因治疗；（2）支持治疗；（3）治疗性脾切除；（4）介入治疗。切除脾脏的后果及其利弊至今仍有争论。

4.2 脾功能亢进对造血系统的影响 严重肝病可导致凝血因子合成减少、活化因子清除率降低、血小板数量不足和质量缺陷，及抗纤溶酶合成减少引发纤溶亢进加重出血等，故肝细胞功能严重受损是导致临床凝血功能障碍的常见原因之一。急性肝衰竭时自发性出血罕见（＜5%～10%）。约35%～55%患者有严重的胃肠道出血的危险。广泛的皮肤出血和鼻出血也常见到。由于凝血因子的合成减少，加之血小板减少症、血小板功能障碍，使得出血成为患者常见的死亡原因（约占20%～25%）。凝血酶原时间显著延长，因子Ⅴ水平显著减少，抗凝血酶复合物（thrombin anti-thrombinⅢ，TAT）水平升高，均表示预后不良。肝病凝血功能障碍的发生是众多因素共同作用的结果，应根据临床具体情况，结合实验室检查结果做出判断。凝血功能障碍治疗的根本措施是治疗肝病，改善肝脏功能。对重度肝病患者应采取预防出血的相关措施，如应用受体拮抗剂或质子泵抑制剂预防胃黏膜糜烂或溃疡出血。慎用易引起胃粘膜出血的药物，适量补充维生素K1，定期静脉输注新鲜全血、冰冻血浆、凝血酶原复合物、冷沉淀、重组Ⅶ因子激活物、去氨加压素等。冷沉淀含有Ⅷ因子、纤维蛋白原、vWF、纤连蛋白等。去氨加压素即1-去氨基-8-D-精氨酸加压素；抗利尿激素的类似物可增加血浆Ⅷ因子和vWF水平。肝素类似物增多的处理可用硫酸鱼精蛋白。抗纤溶药物可应用氨甲环酸（止血环酸）、氨甲苯酸、6-氨基乙酸等。也可用抑肽酶，这是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，能够水解多种蛋白酶类，其类似物还有甲磺酸萘莫司他等。

重度肝病并发播散性血管内凝血（DⅠC）的发生率一般为8.5%～16.0%,病情危重，病死率高[18]。根据机体凝血和纤溶系统的不同状态可将DⅠC分为3期，即高凝期、消耗性低凝期及继发纤溶期。临床上诊断DⅠC的基本条件是：①有多发性出血倾向；②存在不宜用原发病解释的微循环衰竭或休克；③多发性微血管栓塞的症状和体征。进一步的实验室检查可明确诊断，实验室诊断标准需具备下列3项以上异常：① 血小板计数＜100×109/L或呈进行性下降；② 血浆纤维蛋白原含量＜1.5 g/L或进行性下降；③ 3P试验阳性或血浆FDP＞20 mg/L；④ 凝血酶原时间缩短或延长3s以上；⑤纤溶酶原含量及活性降低；⑥抗凝血酶Ⅲ含量及活性降低；⑦血浆Ⅷ因子活性＜50%（肝病必备）。DⅠC治疗应处理原发病，改善微循环及抗凝治疗。适时应用抗凝剂可阻断DⅠC的病理过程，减轻器官损伤并改善其功能，可用肝素、低分子右旋糖酐等，并应补充凝血因子及血小板，新鲜冰冻血浆、血小板浓缩液、冻干人纤维蛋白原（纤维蛋白原）等。纤溶抑制剂仅用于纤溶亢进期，如氨甲环酸（止血环酸）等。

DⅠC最常见的并发症为出血，其次为血栓、肾功能障碍、肺功能障碍、中枢神经及肝功能障碍、休克、昏迷等。

5 肝肺综合征（HPS）

HPS指的是在慢性肝病或急性肝衰竭时，由于肺内血管床扩张而使阻力降低，致使肺泡-小动脉氧梯度增大，气体交换受干扰，造成通气和灌注不相适应所致的低氧血症。这一综合征在临床上虽较少见，但近年来已引起重视。肝肺综合征是否成立必须具备：（1）原先可能并无肺部或心脏的基础性疾患；（2）不论是否有低氧血症，氧分压降低（＜70 mmHg）是HPS的可靠证据，而且肺泡-小动脉（或称毛细血管）内氧梯度增加（＞15 mmHg，年龄＞64岁者＞20 mmHg）。当从仰卧到直立体位变化时，氧值有明显下降；（3）有肺内血管扩张或/及动-静脉分流。约45%～60%肝硬化或肝功能不全者有低氧血症存在，仅极少数证实有严重的低氧血症（氧分压＜50 mmHg）。在等候进行肝移植的患者中，13%～47%患者被证明有肺内血管扩张。约30%肝硬化患者表现出肺内血管收缩功能减低，可能发生肝肺综合征者达4%～19%。肝肺综合征多见于肝硬化而少见于肝外门静脉阻塞者。大多数 HPS患者在很长的时间内并无肺部的症状或体征。氧分压仍可保持正常（＞80 mmHg）。有些病人在早期即会出现呼吸困难。一般是门-腔静脉和/或脾-肾静脉侧支血管循环建成3～7年后，HPS才会表现出来，但也有病程进展较快的进行性病例。患者多有发绀，伴有缺氧血症（PaO2﹤70 mmHg）。低氧血症及呼吸困难两者在直立姿势时，一般会更加严重，因为心搏出量的增加伴肺转换时间缩短之故。有明显蜘珠痣的患者可能有更严重的肺部障碍。由于过度呼吸，常有呼吸性碱中毒。85%～90%HPS患者表现有平直呼吸困难，即当体位从直立到横卧改变后，呼吸困难明显改善。正常位缺氧指直立体位时，PaO2下降﹥3 mmHg，通常会伴有更明显的呼吸困难。正常位缺氧可用斜卧位及直立位时的血气分析，或脉搏血氧定量法（pulse oximetry）而加以诊断。平直呼吸困难及正常位缺氧的原因是：通气不良的肺基底区在直立时扩张的肺血管进一步加强灌注的结果。这会导致分流量的增加，以及通气-灌注障碍的进一步恶化。这类患者常有指甲凹陷（即沙漏状指甲）及杵状指（或称槌状指）。这些体征可与食道静脉曲张的形成有某种联系。这类患者在吸入100%氧气时，动脉氧分压会有明显的改善，血管造影证明血管扩张从轻度到明显的斑点状或海绵状，此类患者属Ⅰ型，进行肝移植后效佳。另一类属Ⅱ型，血管造影仅有轻度改变，类似动脉-静脉（A-V）分流或血管发育不良，应用100%氧气后，低氧血症没有明显改善，肝移植治疗A-V分流效果不佳。与HPS相关的临床表现：（1）增生性骨关节病；（2）门脉肺内高压症（PPH）；（3）先天性出血性毛细血管扩张症；（4）腔静脉-肺血管吻合症，后两者较罕见。迄今，对HPS尚无有效的药物治疗。曾报道当基础性肝病好转之后，HPS也可自发地得到改善，但即使肝功能稳定，HPS仍有可能进一步加重。应用 100%氧长期治疗可使部分病人扩张的肺血管内氧分压升高或接近正常，但价格昂贵。静脉输注前列腺素F2a（prostaglandin F2a）可使低氧血症得到某些改善。氟哌酸（norfloxacin）或其它抗生素治疗可使肠道内产生的内毒素降低，也可使低氧血症得到某些改善。消炎痛（indomethacin）或大蒜（garlic，allicin）也有类似的效果。个别病例应用亚硝基左精氨酸甲酯（N-nitro-L-arginine methyl ester，LNAME）可抑制NO的产生，或用美蓝（methylene blue）作为鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase）的抑制剂。其它血管扩张剂抑制剂如：己酮可可碱（pentoxifylline）是一种非特异性磷酸二酯酶（phosphodiesterase）抑制剂，可增加细胞内cAMP水平，抑制TNF-α的产生，也可收到某些治疗效果。也有人应用呼吸兴奋剂阿米三嗪（almitrine）。对于多灶性结节性增生所致的HPS，用糖皮质激素或环磷酰胺治疗的效果较佳。已证明生长激素抑制因子拮抗剂（somatostatin antagonist）、NO拮抗剂是无效的。经颈静脉肝内门-体静脉分流术有可能使患者症状得到改善，并可作为桥梁，过渡到实施肝移植，但有加重高动力学循环状态的可能及肺血管的扩张，近年来已不主张应用。Ⅰ型HPS患者在肝移植后，病情是可以逆转的，5 a生存率达76%。如果肝移植前的低氧血症＞50 mmHg，术后的病死率为＜5%。肝移植后数日之内，即可见HPS的好转，也有研究表明患者的恢复过程要2～18个月。个别病例可能有A-V瘘管内血栓形成。当HPS合并有Budd-Chiari综合征时，用腔静脉成形术（cavoplasty）是有效的治疗方法。对于以病理性血管收缩为基础的PPH患者的治疗，吸入NO或应用钙通道阻滞剂使血管扩张，可收到暂时性效果。依前列醇（epoprostenol）的作用类似前列环素（cycloprostin，PGⅠ2），是一种强力血管扩张剂，其半寿期仅 3～5分钟，持续用药5个月可使肺内高压明显降低，生存期延长，长期应用依前列醇也会使右心室结构得到改善。已证明内皮素受体拮抗剂—bosentan在肺动脉高压的治疗中是成功的，已有建议把此药与依前列醇或其它前列烷酮（prostanoids）联合应用，但应用病例尚少，还不能作出效果更佳的结论。近来，认为肝移植也是治疗PPH的适应证，轻度或中度的患者可以考虑进行肝移植。否则，在确诊PPH之后的生存期平均为15个月，6个月的病死率为50%。患者多死于肝衰竭、右心衰竭或并发感染。

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