肝衰竭并发细菌感染与抗生素治疗

王英杰

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肝衰竭并发细菌感染与抗生素治疗

王英杰

肝衰竭；细菌感染，经验性/预防性用药；抗生素

并发感染是肝衰竭常见的并发症，肝衰竭患者细菌及真菌的感染率可高达80%，主要有自发性腹膜炎、肺部感染、胆道感染、泌尿系感染、肠道感染。细菌感染直接影响到肝功能衰竭患者的预后，同时可成为患者死亡的主要原因之一。及时发现和判断肝衰竭患者并发细菌感染，并予以强有力的抗感染治疗，关系到肝衰竭救治的成败。因此，熟悉肝衰竭并发细菌感染的原因、诱因，综合应用检验手段和临床经验选用敏感的抗生素，最大程度地控制细菌感染，在肝衰竭的救治中十分重要。

1 肝衰竭患者细菌易感性及感染对预后的影响

1.1 肝衰竭患者细菌易感的原因肝衰竭对细菌的易感性增加，主要缘于患者免疫功能的异常和机体抵抗力的下降。在我国，慢性乙型肝炎肝衰竭患者多在肝硬化基础上出现慢加急或慢性肝功能衰竭，长期免疫功能低下是其容易并发细菌感染的主因。肝脏在机体的天然免疫中起着重要的作用。在肝衰竭时，肝内网状内皮系统严重受损、巨噬细胞吞噬功能以及白细胞粘附、趋化与吞噬功能降低、补体成分合成不足，宿主对细菌的易感性增加。同时，由于血浆纤维连接蛋白缺陷、Kupffer细胞功能下降，防御肠道细菌入侵及清除细菌的能力降低，使肠源性感染增加。此外，肝衰竭本身容易出现内毒素血症，也引起中性粒细胞的吞噬功能缺陷，使得并发感染的几率大大增加，且与肝衰竭的严重程度成正相关[1]。

1.2 肝衰竭患者细菌易感的诱因根据院内感染的定义，大多数肝衰竭患者并发的细菌感染属于院内感染。其中，用于诊断和治疗的侵入性操作、高效广谱抗菌药物的应用是医源性感染的主要诱因。前者破坏了患者的正常免疫屏障，使病原微生物更容易侵入患者的机体；后者在抑制或杀灭致病菌的同时，使正常菌群失调、条件致病菌耐药并乘虚而入；两者在肝衰竭免疫功能下降的情况下更容易导致院内感染的发生[2]。

院内真菌感染是肝衰竭患者多见而严重的继发感染，尤其是侵袭性真菌感染往往使病情迅速恶化，且治疗十分困难。真菌感染的诱因除长时间使用高效广谱抗菌药物外，糖皮质激素使用不当是另一主要诱因，两者造成机体微生态失衡，条件致病菌生长，真菌大量繁殖，引起二重感染，并发侵袭性真菌感染的机会增加，临床较常见的为肺部真菌感染。

1.3 细菌感染对肝衰竭预后的影响毫无疑问，继发细菌感染必然会对肝衰竭的病情产生影响，严重感染往往使病情恶化，直接影响患者的预后，甚至直接导致患者死亡。有文献报道，并发感染的慢加急性肝衰竭患者的病死率高达74.5%（119/160）[3]。继发严重感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS）不仅本身加重肝衰竭，而且是促成肝衰竭患者进一步发生多脏器衰竭的重要原因。临床较常见的侵袭性肺部真菌感染，起病隐匿，进展迅速，可迅速导致呼吸功能衰竭和肝功能恶化，是慢性肝衰竭患者的致命性感染，病死率甚高。

2 肝衰竭并发细菌感染的诊断

2.1 经验性预判肝衰竭并发细菌感染的特点是条件致病菌居多，起病隐匿，常无先兆，早期临床表现不典型。待临床症状显现时，感染已经较严重，治疗难度加大。因此，根据临床经验及早发现并发细菌感染的迹象尤为重要。

一般来说，在肝衰竭患者病程中出现以下情况应高度警惕细菌感染：血常规检查白细胞及中性粒细胞较基础值升高，并有逐渐升高的趋势；有顽固性腹水者，血清白蛋白不是很低，但利尿效果差；无明确腹水而有腹部压痛及反跳痛；病情好转后又不明原因的加重；留置各种导管者出现畏寒、发热；口腔出现类似“鹅口疮”样表现；粪便次数多而量少，伴有腹部不适、坠胀甚至里急后重；不明原因的腹痛、腹胀、尿量减少；输液反应后血象升高；不明原因的反复低热。除要高度重视上述提示可能存在感染的迹象外，对于已经存在的临床感染正在接受抗生素治疗而效果不佳者，同时要注意预判耐药菌感染和多重感染的可能性。

2.2 病原学检测肝衰竭并发感染的病原菌有一定的规律性，如革兰氏阴性菌的感染在腹腔感染、泌尿道感染及下呼吸道感染中仍占有重要的地位。①自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）的致病菌大多为肠道内正常需氧菌群，＞90%为单一菌种感染，革兰氏阴性杆菌占45%～55%，以大肠埃希菌最为常见，其次为肺炎克雷白杆菌。革兰氏阳性球菌占10%～34%，如常见的肺炎链球菌及其它链球菌属；②院内获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）以革兰氏阴性杆菌为主，占60%以上，常见菌有铜绿假单胞菌、肺炎克雷白杆菌、大肠杆菌、其他假单胞菌等；革兰氏阳性球菌约占20%，主要是金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、草绿色链球菌及肺炎链球菌等；③胆道感染最常见的致病菌是大肠杆菌，其次是产气杆菌、变形杆菌、厌氧菌属、克雷伯菌属等；④尿路感染最常见的致病菌为大肠埃希菌，其次为粪链球菌、肺炎克雷伯菌和无乳链球菌；⑤细菌性肠炎的致病菌以痢疾杆菌最常见，其次为空肠弯曲菌和沙门氏菌。此外，真菌常引起胃肠道、腹腔、呼吸道、胆道和泌尿道感染，病原体以念珠菌属，如白色念珠菌为首，其次是曲霉菌和隐球菌。

作为临床医生，不仅要熟知肝衰竭患者常见感染的病原菌，在目前细菌的耐药率越来越高的大背景下，还应更多地了解感染细菌的耐药动向。如引起SBP的常见细菌为革兰阴性杆菌，如大肠埃希菌，其产生β内酰胺酶的菌株较多，甚至产生超广谱β内酰胺酶（Extended- spectrum β-lactamase，ESBLs）的菌株也在增多；绝大多数链球菌对青霉素敏感，但肺炎球菌对青霉素已耐药；肠球菌产生β内酰胺酶，耐药率高，尤其是耐万古霉素的肠球菌增多，其耐药基因可传播给其他细菌；产生超广谱β内酰胺酶的肺炎克雷伯杆菌也在逐年增多，对半合成青霉素类、第三代头孢菌素等均产生耐药[4]。

病原学检查对于确诊感染并指导临床抗生素应用具有重要的意义。然而，在临床实际工作中，大多数病例细菌学检查的阳性率并不高。如何提高送检标本细菌培养阳性率，需要医护共同重视各个环节。如送检培养标本原则上要在抗生素使用之前完成，如已使用过抗生素或正在使用抗生素的病人，最好在用药间隙病人血药浓度低峰时采集；抽取血培养标本尽量在患者寒战或体温刚刚开始升高时留取标本，应同时在不同部位采血2套，连续送检3次；痰标本采集时间以清晨的痰为好，应先漱口再从气管深部咳出痰液（非唾液），吐入无菌容器内，及时送检，连续2～3天；粪便标本宜用无菌棉签取粪便中央或粘液部分，尿标本应采集清晨中断尿或留置导尿管收集；SBP时普通腹水培养阳性率低，采用腹水床旁接种血培养瓶增菌（阳性率较普通消毒容器增加1倍），或腹水（＞10ml）离心、同时行血培养，可提高培养阳性率。

2.3 感染及严重程度的监测传统的体温、白细胞计数、C反应蛋白等指标可监测肝衰竭患者的炎症反应，判断感染严重程度，但其缺乏准确性。降钙素（Procalcitonin，PCT）是一种对细菌感染具有高度敏感性以及特异性的诊断指标，因其与导致SIRS的许多情况，诸如细菌感染及损伤的严重程度呈正相关，故成为感染性休克、败血症等早期诊断、监测及疗效判断的有效指标。近来的临床研究与实践均表明，PCT能更准确地发现肝衰竭患者的早期感染，并反映因感染导致的炎症损伤程度。如有研究发现62.3%肝衰竭患者血PCT水平为0.5～1 ng/ml，其与SIRS评分相比较，对肝衰竭并发感染的早期诊断更有价值[5]。另有研究显示，在慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者入院时，检测PCT诊断感染的敏感性高达90%以上，特异性达80%，阳性预测值为95%以上，在给予抗菌药物治疗后，PCT水平明显下降，表明PCT在对肝衰竭并发细菌感染诊断方面有较高的敏感性及特异性，即可预测肝衰竭细菌感染，又可对抗菌药物的效果进行判断。

3 肝衰竭并发细菌感染的抗生素治疗

3.1 SBP 肝衰竭患者一旦发生SBP并被确诊，应立即给予经验性抗感染治疗。首选头孢噻肟、头孢他定，头孢哌酮等三代头孢菌素，因其抗菌谱广，且能迅速渗入腹腔而达到杀菌浓度，疗效接近90%。一般用法为头孢噻肟2 g静脉注射，1次/6 h～12 h，一般疗程为10～14 d；阿莫西林/克拉维酸抗菌谱广，且对β-内酰胺酶稳定，不易产生耐药性，有效率达85%，可作为头孢噻肟的代替品。对于ESBLs耐药菌株所致的SBP，可以选择β-内酰氨类联合酶抑制剂类抗生素如头孢哌酮/舒巴坦、氧哌嗪青霉素/他唑巴坦。重症SBP可以选用碳青霉烯类抗生素，如亚胺培南/西司他丁或美罗培南、帕尼培南/倍他米隆等，对产超广谱β内酰胺酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌引起的SBP有较好的疗效。在培养出致病菌后，则应根据药敏实验选择窄谱抗生素。

3.2 肺部感染肝衰竭患者的肺部感染大部分属于HAP，发病率可高达40%～50%以上。轻、中症HAP的常见病原体为肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（methicillin sensitive Staphylococcus aureus，MSSA）等，经验性治疗选择第二、三代头抱菌素如头孢噻肟、头孢曲松，或β内酰胺类/β内酰胺类酶抑制剂如氨苄西林/青霉烷胺，或氟喹诺酮类以及单胺类如左氧氟沙星、氨曲南等。重症HAP的常见病原体除上述(轻、中度肺炎）所见致病菌外，更常见的有铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA）、产ESBLs的肺炎克雷伯菌、不动杆菌属等，经验性治疗选择抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟，头孢他啶）、碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南），或β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂（哌拉西林/他唑巴坦），加用一种抗假单胞菌的药物如喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星），或氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素），怀疑MRSA感染可能者可联合应用利奈唑胺或（去甲）万古霉素[6]。由念珠菌、曲霉菌、隐球菌引起的肺侵袭性真菌感染，应首选氟康唑、伊曲康唑，效果不佳和感染严重者可用伏立康唑、卡泊芬净[7]。

在明确病原菌的情况下，应根据病原菌的特性选择抗生素治疗方案：①铜绿假单胞菌：推荐联合治疗，主要是使用抗假单胞β内酰胺类（替卡西林/克拉维酸钾、头孢哌酮/舒巴坦钠等）联合氨基糖苷类，可替代后者的是氟喹诺酮类，主要为环丙沙星或左氧氟沙星；②肠杆菌科：首选第二、三代头孢菌素联合氨基糖甙类，其次可选用氟喹诺酮类、氨曲南、亚胺培南、β内酰胺酶类/β内酰胺酶抑制剂，对产ESBLs肠杆菌科细菌最有效的药物是碳青霉烯类；③不动杆菌属：最有效的药物是碳青霉烯类，也可用氟喹诺酮类联合阿米卡星或头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠；④流感嗜血杆菌：首选第二、三代头孢菌素、复方磺胺甲恶唑（SMZ-TMP）、氟喹诺酮类；⑤厌氧菌：首选青霉素联合甲硝唑、克林霉素、β内酰胺酶类/β内酰胺酶抑制剂；⑥真菌：念珠菌首选氟康唑、伊曲康唑，曲霉菌和隐球菌可用伊曲康唑、伏立康唑。

3.3 胆道感染胆道感染以革兰阴性的肠道细菌引起的居多，厌氧菌次之，球菌少见，常为混合感染，感染后期厌氧菌处于重要地位。因此，在选择使用抗生素时，应以抗革兰阴性菌为主，兼顾球菌和厌氧菌，同时要考虑抗生素在胆汁中的浓度。目前，已知能在胆汁中形成较高浓度的抗菌药主要有广谱青霉素、喹诺酮类、第三代头孢菌素类、甲硝唑等。考虑到胆道感染最常见的致病菌是大肠杆菌，其次是产气杆菌、变形杆菌、厌氧菌属和克雷伯菌属等，经验治疗应该以环丙沙星、哌拉西林、第二、三代头孢菌素为主，配合甲硝唑、替硝唑等抗厌氧菌药物应用，待有细菌培养和药敏试验的结果时再选择更为恰当的敏感的抗菌药物。3.4 泌尿道感染泌尿道感染占肝衰竭患者继发感染的30%，最常见的致病菌为革兰阴性杆菌，如大肠埃希菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、产气杆菌等，球菌感染较少见，如葡萄球菌及粪链球菌等。可给予第三代喹诺酮类药物（如氧氟沙星、环丙沙星）或者用传统有效的SMZ-TMP，因为这些药物能明显抵抗革兰氏阴性菌，并在尿液中的浓度很高。也可用其它抗菌药物包括头孢唑啉或阿莫西林加克拉维酸。由于广谱抗生素的广泛应用，霉菌性尿路感染的发病率日益增加,以白色念珠菌最为多见，治疗用氟康唑200～400 mg/d，疗程2 w以上。

3.5 肠道感染由于门脉高压、肠黏膜变形、肠道局部抵抗力减弱等为细菌侵入造成了良好的机会，故肝衰竭病人肠道感染较多见。细菌性肠炎的致病菌以痢疾杆菌最常见，其次为空肠弯曲菌和沙门氏菌，真菌性肠炎以白色念珠菌引起的最多。对于侵袭性细菌性肠炎，最好根据细菌药物敏感试验结果选用抗菌药。患细菌性痢疾时，因痢疾杆菌对常用抗菌药已广泛耐药，一般可选用SMZ-TMP、吡哌酸、庆大霉素等；空肠弯曲菌肠炎可用庆大霉素治疗；侵袭性大肠杆菌性肠炎用新霉素、庆大霉素等治疗可获良好效果；对于真菌性肠炎，抗真菌药可用氟康唑或伊曲康唑，疗程10～14 d。

4 治疗细菌感染还应注意的问题

4.1 经验性用药由于严重感染可造成肝衰竭的不良预后，甚至导致患者死亡，故临床上对于肝衰竭患者并发细菌和真菌感染，应立即经验性抗感染治疗。抗生素治疗的原则是广谱、强效、足量，抗生素选择时应以感染器官、系统的常见病原菌为基础，考虑病原菌耐药和混合菌感染的可能性，注意药物的肝肾毒性。目前，碳青霉烯类或β内酰胺类加β内酰胺酶抑制剂（如哌拉西林/他唑巴坦）能覆盖70%以上的病原菌，已成为经验性治疗的首选，多采用“降阶梯”的策略，疗程视病情缓解情况而定，一般在10～14 d。

4.2 预防性用药鉴于肝衰竭继发感染发生率高而严重，有的医院和临床医生对肝衰竭患者常规性使用抗菌药物预防感染。据称预防性用药有助于减少继发感染（如SBP）的发生。美国肝病研究学会急性肝衰竭处理推荐意见指出：“可考虑预防性使用抗菌药物和抗真菌药物，但是没有证据提示会对疾病的最终结局有改善”。有必要对肝衰竭患者需要应用抗生素的情况进行规范。针对当前国内滥用抗菌药物问题，相关专家学者并不赞同常规性预防用药，除非在特殊的侵入性操作或使用糖皮质激素等特定的情况下。

4.3 联合用药由于肝衰竭患者免疫功能障碍，易出现多重感染和多重耐药菌感染。对于严重的细菌感染，在病原菌未明确的情况下，可以根据常见感染及病原菌，采取联合用药的方法，兼顾革兰氏阴性菌和阳性菌，分析可能的耐药菌，尽快控制感染。如败血症的致病菌变化较大，耐药率增加，复数菌感染常见，多需联合应用覆盖面广的杀菌药，如第三代头孢菌素、亚胺培南、万古霉素等联合。侵袭性肺部真菌感染往往并发有革兰氏阴性菌和阳性菌感染，可在应用抗真菌药氟康唑、伊曲康唑、卡泊芬净等的同时联合亚胺培南和万古霉素。联合治疗的疗程一般14～21 d，同时须注意细菌耐药的问题。

4.4 抗生素的肝肾毒性在肝衰竭时，由于肝功能严重障碍，对药物的代谢能力减退，肝脏对药物的清除速度减慢必然使药物对肝脏的毒性增加。同时肝脏合成功能障碍，血浆白蛋白下降，游离的抗菌药物血药浓度增加，药物的半衰竭延长。在青霉素、氨苄西林、阿莫西林/克拉维酸、头孢菌素类、环丙沙星、氧氟沙星、SMZ-TMP、伊曲康唑、氟康唑等用药过程中需密切监测肝功能。肝衰竭患者一旦发生肾损伤将增加救治的难度，肝肾综合征被称为难治性并发症，使用青霉素、氨基糖苷类、万古霉素、头孢菌素类等时须注意肾毒性。

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（收稿：2013-12-05）

（校对：陈从新）

Liver failure related bacterial infection and antimicrobial treatment

Wang Yingjie

Liver failure；Bacterial infection；Empirical/Preventive medicine；Antibiotics

’s address】Institute of Infectious Diseases of PLA，Northwest Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400038，China

E-mail: yingjiewng@aliyun.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.02.002

400038 重庆市第三军医大学西南医院全军感染病研究所

王英杰，男，53岁，医学博士，教授，主任医师，博士生导师。主要从事生物人工肝及肝细胞移植和肝组织工程研究。E-mail：yingjiewng@yahoo.com