呼出气一氧化氮检测对支气管哮喘患者长期管理的意义

李伟棠 黄兰卿 梁红卫 邓 睿 钟英豪 廖军红 张志萍 李世泽

广东省江门市人民医院呼吸科，广东江门 529000

支气管哮喘是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥 大细胞、T 淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症与气道高反应性相关，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解。支气管哮喘如诊治不及时，随着病程的延长可产生气道不可逆性狭窄及气道重塑[1]，导致肺功能下降，严重影响了患者的生活质量，并给社会和家庭带来巨大的经济负担，因此，合理防止支气管哮喘发作至关重要。

由于支气管哮喘的复发性和多变性，需不断评估支气管哮喘的控制水平，治疗方法则依据控制水平进行调整，因此，对支气管哮喘患者应进行长期管理，目标是使支气管哮喘症状能得到控制，防止气道出现不可逆性狭窄及气道重塑，使支气管哮喘病患者活动不受限制，并能与正常人一样生活、工作。

目前对支气管哮喘患者进行长期管理的方法主要是按照2008 年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组的《支气管哮喘防治指南（支气管哮喘的意义、诊断、治疗管理方案）》（以下简称“指南”）进行宣教及根据哮喘病情控制分级制订治疗方案进行药物治疗[2]，但这种病情控制分级是基于支气管哮喘患者气道高反应性的严重程度，而不是支气管哮喘患者慢性气道炎症的严重程度。本研究拟通过定期检测支气管哮喘患者呼出气一氧化氮浓度（FeNO），选择吸入不同剂量糖皮质激素最大限度控制气道炎症水平，以探讨支气管哮喘患者FeNO 对支气管哮喘长期管理的指导意义。 现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010 年12 月～2012 年11 月在江门市人民医院（以下简称“我院”）呼吸科门诊的57 例支气管哮喘患者。 随机分为观察组31 例，其中男13 例，女18例，年龄22～65 岁，平均（38.11±12.53）岁；对照组26 例，其中男11 例，女15 例，年龄21～62 岁，平均（37.81±12.11）岁。 两组年龄、性别、病程、合并症等比较差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。 纳入标准：所有支气管哮喘患者的诊断均参照指南[2]。排除标准：首次FeNO 不高于正常值（FeNO＜35 ppb）；无法配合完成FeNO 检测者；4 周内有呼吸道感染史；4 周之内接受过激素治疗者。

1.2 方法

1.2.1 FeNO 测定方法 使用瑞典Aerocrine 公司生产的一氧化氮测定仪（NIOXMINO），依据2005 年美国胸科学会/欧洲呼吸学会的专门委员会推荐的FeNO标准化测定指南进行[3]。检测当天无饮用酒精、咖啡类饮料，无被动吸烟，不能进食高硝酸盐食物（如香肠、动物内脏、莴苣和菠菜等），无剧烈运动，当天禁用支气管舒张剂、白三烯受体拮抗剂等药物，检查前不能行肺功能、支气管激发试验及诱导痰检查,利用操作界面向受试者讲解各检测步骤要点。 呼气流速为50 mL/s。 嘱患者先尽量呼气排空肺内气体，用嘴紧含过滤器，深吸气后以平稳的气流均匀呼气，呼出时间为10 s。

1.2.2 哮喘控制测试 （ACT） 评分方法 采用标准的ACT 问卷。由经过培训具有支气管哮喘诊治经验的医师详细向患者及家属解释ACT 的测试要求和填写方法，由患者自行填写后，计算出ACT 得分，ACT＝25 分为完全控制，20～＜25 分为部分控制，ACT＜20 分为未控制。

1.2.3 治疗方法 选用英国葛兰素史克制药公司生产的沙丁胺醇气雾剂（万托林气雾剂， 批号：KR0262、KR0291、KR0320、KR0342、KR0361、BB0013、BB0049、BB0076、BB0098）、沙美特罗氟替卡松吸入剂（舒利迭）50/100（批号：R458976、R489972、R5118593、R531858、R555070、R577923、R597436、R620732、R626497）、 沙美特罗氟替卡松吸入剂（舒利迭）50/250（批号：R482596、R507134、R521472、R547880、R554784、R571442、R601475、R624504）、沙美特罗氟替卡松吸入剂（舒利迭）50/500（批号：R465040、R483629、R525342、R538929、R560672、R581725、R606193）。 治疗组按需吸入沙丁胺醇气雾剂，同时按起始FeNO 吸入沙美特罗氟替卡松，早晚各1 次，每次1 吸，当35 ppb≤FeNO＜50 ppb，吸入沙美特罗氟替卡松50/100；50 ppb≤FeNO＜75 ppb，吸入沙美特罗氟替卡松50/250；FeNO≥75 ppb，吸入沙美特罗氟替卡松50/500，每个月根据FeNO 调整1 次药物剂量，控制FeNO 降至正常值（FeNO＜35 ppb）后停沙美特罗氟替卡松，FeNO 升高再按前使用沙美特罗氟替卡松；对照组按照指南哮喘病情控制分级制定治疗方案[2]按需吸入沙丁胺醇气雾剂，同时按分级吸入不同剂量沙美特罗氟替卡松，每3 个月根据ACT 评分调整1 次药物剂量， 如果使用该分级治疗方案不能够使支气管哮喘得到完全控制， 治疗方案升级，如果ACT 评分为完全控制，治疗方案降级。 两组均随诊1 年。

1.3 观察指标

患者于用药开始前和用药后第1～12 个月测定FeNO 及进行ACT 评分。

1.4 统计学方法

采用统计软件SPSS 17.0 对数据进行分析， 正态分布计量资料以均数±标准差（）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

对观察组和对照组进行ACT 评分比较， 均较治疗前改善，且这种改善持续存在，但观察组优于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。 见表1。 观察组和对照组FeNO 较治疗前改善， 且这种改善亦持续存在，但观察组优于对照组，治疗后除第1、8 个月外，其他月份的差异均有统计学意义（P ＜0.05）。 见表2。

3 讨论

目前评判支气管哮喘气道炎症的“金标准”是支气管镜下支气管灌洗液和支气管内膜活检，但是属于侵入性检测，且操作较为复杂[4]，支气管哮喘病患者不易接受反复检测，同时可引起气道高反应，只能作为研究工具，不可能作为临床常规技术开展；诱导痰检查也能直接监测气道的炎症，但影响因素较多，个体差异大，也可引起气道高反应，约40%的病患者最终诱导不出痰液， 从而限制了在日常监测中的应用；呼出气冷凝物检测（EBC）[5]监测气道炎症尚无统一方法和标准，无法质量控制，仅在极少数单位开展，尚处于研究阶段。

一氧化氮（NO）由一氧化氮合成酶（NOS）作用于底物L-精氨酸产生。少量NO，具有舒张气道、血管平滑肌以及杀伤病原微生物的作用，但局部大量NO 产生引起气道粘膜充血水肿，引起气道高反应性，加重肺通气/血流比例失调及加重支气管痉挛，NO 对气道损伤除了引起上述组织细胞的高毒性外，更为重要的是，局部激活IL-6、TNF-α、氧自由基等多种细胞因子会刺激NO 产生，而NO 又使细胞因子和粘附分子合成，促进导致炎症介质释放[6]，加重病程进展，NO 在支气管哮喘患者的病理生理过程中起重要作用。NOS 至少有3 种不同的同工酶：神经性NOS、内皮细胞NOS、诱导型NOS。诱导型NOS 活性较高，不受钙离子浓度的影响，可在呼吸道上皮细胞内特异性表达，在支气管哮喘患者中，其表达显著增高[7]。 呼出气NO 主要产生于呼吸道上皮细胞，正常成人上呼吸道和鼻窦内的NO 水平高于下呼吸道的10 倍，在排除了鼻部NO 的影响后，呼吸道中的NO 主要来自下呼吸道。FeNO 主要是反映气道嗜酸性粒细胞性炎症的无创性标志物，当嗜酸粒细胞性气道炎症时，气道炎症细胞产生大量NO， 而中性粒细胞浸润为主的气道炎症，FeNO 则无明显改变[8]，而且，FeNO 具有检测简单、安全、能标准化测量、可在疾病的不同时期反复检测、可重复性好等特点和优势[9-10]。

1993 年国外研究者Alving 等[11]首先报道了FeNO与支气管哮喘患者气道炎症程度呈正相关，其机制是在各种炎症细胞因子的刺激下，引起气道上皮及炎性细胞诱导型NOS 表达增高，从而合成FeNO 增多。 之后，一系列研究均相继证实该结论，2005 年美国胸科学会/欧洲呼吸病学会将FeNO 的测定进行了标准化和规范化[3]，因此，FeNO 测定是目前最有应用和研究前景的支气管哮喘气道炎症检测方法。

有研究表明，与其他常用于诊断支气管哮喘的指标相比，FeNO 同样具有很高的灵敏性和特异性。Berkman 等[12]在一项针对85 例支气管哮喘疑似病例的研究中得出结果，FeNO 诊断支气管哮喘的敏感度在82.5%，特异度为88.9%；而同时应用乙酚胆碱为激发剂行支气管激发试验诊断支气管哮喘的敏感度和特异度则分别为87.5%和86.7%， 两者在敏感度、特异度方面相差不大。 Smith 等[13]对47 例有支气管哮喘症状的病患者进行研究发现，常规气道高反应检测诊断支气管哮喘的敏感性为0%～47%，FeNO 检测诊断支气管哮喘的敏感性为88%，作者认为FeNO 检测诊断支气管哮喘更为有利。

表1 两组治疗前、后哮喘控制测试评分的比较（分，）

表1 两组治疗前、后哮喘控制测试评分的比较（分，）

组别 治疗前 治疗后1 个月 2 个月 3 个月 4 个月 5 个月 6 个月 7 个月 8 个月 9 个月 10 个月 11 个月 12 个月观察组（n＝31）对照组（n＝26）t 值P 值13.13±6.32 13.43±5.93 0.18＞0.05 19.87±4.66 17.11±5.12 2.13＜0.05 22.54±2.76 18.66±4.42 4.04＜0.01 21.66±3.12 18.91±4.78 2.61＜0.01 23.11±2.77 20.83±3.14 2.91＜0.01 22.43±4.22 19.16±4.17 2.93＜0.01 22.89±3.75 20.55±3.71 2.36＜0.05 21.36±3.44 18.90±4.07 2.47＜0.05 21.85±2.12 19.22±4.97 2.67＜0.01 23.32±2.46 19.86±5.07 3.36＜0.01 22.97±3.09 20.21±4.97 2.56＜0.05 22.96±2.99 20.10±3.95 3.11＜0.01 23.06±2.24 19.78±4.73 3.43＜0.01

表2 两组治疗前、后呼出气一氧浓度的比较（ppb，）

表2 两组治疗前、后呼出气一氧浓度的比较（ppb，）

组别 治疗前 治疗后1 个月 2 个月 3 个月 4 个月 5 个月 6 个月观察组（n＝31）对照组（n＝26）t 值P 值78.72±31.55 79.05±32.02 0.04＞0.05 41.14±20.41 43.97±17.39 0.56＞0.05 35.33±13.88 44.29±16.64 2.22＜0.05 34.88±17.32 44.19±16.87 2.05＜0.05 34.12±16.02 43.65±18.22 2.10＜0.05 34.24±17.39 44.29±17.09 2.19＜0.05 33.75±17.12 44.07±18.01 2.21＜0.05组别 治疗前 治疗后7 个月 8 个月 9 个月 10 个月 11 个月 12 个月观察组（n＝31）对照组（n＝26）t 值P 值78.72±31.55 79.05±32.02 0.04＞0.05 34.23±15.30 42.99±17.22 2.03＜0.05 35.11±16.32 43.09±16.77 1.81＞0.05 34.76±15.39 44.70±17.45 2.28＜0.05 35.20±14.72 44.27±16.94 2.16＜0.05 34.66±14.82 43.75±17.34 2.13＜0.05 34.08±14.70 44.14±16.09 2.46＜0.05

2004 年Nathan 等[14]总结了一种用于支气管哮喘控制评估的方法，即ACT 评分，它包含有五个项目：支气管哮喘症状、急救药物的使用、支气管哮喘对日常生活的影响以及支气管哮喘控制的自我评价，其通过提供具体数值区分支气管哮喘控制程度，与肺功能测定有良好的相关性，更能全面的评价哮喘患者的控制情况，较肺功能更准确[15]。 是一种有效的支气管哮喘症状控制评估方法。

同一支气管哮喘患者FeNO 和支气管哮喘控制水平呈负相关，FeNO 随着症状的严重程度而增高[16-21]。本研究也提示， 对同一个体，FeNO 与ACT 评分呈明显负相关，因此，在对支气管哮喘患者进行长期管理时，FeNO 可以代替ACT 评分对支气管哮喘患者症状控制程度进行评估。

气道慢性炎症是支气管哮喘发病的基础，控制气道慢性炎症，就能控制支气管哮喘的症状，有研究发现[16-19]，FeNO 在支气管哮喘症状出现和肺功能检查异常之前就已经开始升高。 本研究也显示， 通过监测FeNO，当FeNO 升高后立即使用吸入皮质激素，可及时防止支气管哮喘症状的出现， 从而使更多病例更好地持续控制支气管哮喘症状， 与对照组比较，观察组ACT 评分更高，评分变异更低，两者差异有统计学意义。

指南[2]对于支气管哮喘长期管理的方案是基于患者的症状和肺功能，也就是气道高反应性，而不是气道炎症。 有研究表明支气管哮喘症状及肺功能与FeNO 间并无显著相关性， 即支气管哮喘临床表现不能反映气道炎性反应水平[22-23]。 本研究也表明，FeNO与ACT 评分并无相关性。 指南[2]根据支气管哮喘严重程度分级，采用阶梯治疗方案，由支气管哮喘的症状和肺功能决定吸入糖皮质激素剂量，并未将气道炎症的监测包含在内[24]，症状和肺功能并不能代表气道炎症严重程度， 因此指导吸入糖皮质激素用量存在偏差，可造成吸入糖皮质激素用量过高，增加副作用产生的风险，亦可造成吸入糖皮质激素量不足，导致支气管哮喘病患者气道慢性炎症未能控制， 而根据FeNO 及时调整吸入激素的剂量，进行个体化治疗，才能更好控制支气管哮喘的症状和气道炎症，改善患者的生活质量，长远来说，减轻气道重塑，支气管哮喘会得到更好的控制。

有研究表明，无临床症状或支气管哮喘控制良好个体，其FeNO 较低时，提示可降低吸入糖皮质激素剂量，甚至停药[25]，Smith 等[26]在成人支气管哮喘患者当中， 以FeNO＞36 ppb 作为调整吸入糖皮质激素剂量的指标，发现借助于FeNO 测定可以显著减少吸入糖皮质激素维持剂量而不影响支气管哮喘控制，吸入糖皮质激素使用总量显著少于在采用常规的评价标准下的吸入糖皮质激素用量。 Pijnenburg 等[27]在儿童支气管哮喘患者中也采用类似的策略， 以为FeNO＞30 ppb 调整吸入糖皮质激素用量的阈值， 证实根据FeNO 调整糖皮质激素剂量不会增加糖皮质激素用量，但可以更好改善气道炎症和气道反应性。 本研究也显示：根据FeNO 及时调整吸入激素的使用，在保证控制支气管哮喘症状及气道慢性炎症的同时，可减少吸入表面激素等抗炎药物的用量，降低患者的经济负担和药物的副作用。

另外，本研究是选择FeNO 升高的支气管哮喘患者进行相关研究得出以上结论， 而对于FeNO 不升高的支气管哮喘患者，FeNO 的检测可能就难以发挥作用。

[1] 陆再英，钟南山.内科学[M].7 版.北京：人民卫生出版社，2008，69-78.

[2] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南（支气管哮喘的定义、诊断、治疗管理方案）[J].中华结核和呼吸杂志，2008，31（3）：177-185.

[3] American thoracic society，European respiratory society.ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide， 2005 [J].Am J Respir Crit Care Med， 2005，171（8）：912-930.

[4] 黄荣道.支气管肺泡灌洗在肺部疾病的应用进展[J].中国实用医药，2009，4（17）：258.

[5] 王林林，时国朝.支气管哮喘诊疗新进展[J].中华哮喘杂志，2012，6（3）：179-182.

[6] Vital AL，Goncalo M，Cruz MT，et al. Dexamethasone prevents granulocyte macrophage colonystimulating factor-induced nuclear factor-kB activation，expression and nitric oxide production in a skin dendritec cell line [J]. Mediators Inflamm 2003，12（2）：71.

[7] Dupont LJ，Rochette F，Demedts MG，et al. Exhaled nitric oxide correlates with airway hyperresponsiveness in steroid-naive patients with mild asthma [J]. Am J Resp ir Crit Care Med，1998，157：894-898.

[8] 王雯，王辰.支气管哮喘患者呼出气一氧化氮浓度临测的临床意义[J].中国医刊，2007，42（12）：145.

[9] Kharitonov SA，Gonio F，Kelly C，et al. Reproducibility of exhaled nitric oxide measurements in healthy and asthmatic adults and children[J].Eur Respir J，2003，21：433-438.

[10] Choi J，Hoffman LA，Rodway GW，et al. Markers of lung disease in exhaled breath：nitric oxide[J].Biol Res Nurs，2006，7：241-255.

[11] Alving K，Weitzberg E，Lundberg JM.Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics [J].Eur Respir J，1993，6（9）：1368-1370.

[12] Berkman N，Avital A，Breuer R. Exhaled nitrie oxide in the diagnosis of asthma：comparison with bronchial provocation tests [J]. Thorax，2005，60（5）：383-388.

[13] Smith AD，Cowan J，Filsell S，et al. Diagnosing asthma：comparisons between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests[J].Am J Respir Crit Care Med，2004，169（4）：473-478.

[14] Nathan RA，Sorkness CA，Kosinski M，et al. Development of the Asthma Contol Test：A survey for assessing asthma contro1 [J].J Allergy Clin Immunol，2004，113：59-65.

[15] 刘霞，许文兵，刘亚男，等.呼出气一氧化氮对成人支气管哮喘治疗的指导作用[J].中国呼吸与危重监护杂志，2014，13（2）：120-124.

[16] Majid H，Kao C.Utility of exhaled nitric oxide in the diagnosis and management of asthma[J].Curr Opin Pulm Med，2010，6（1）：42-47.

[17] Bernstein JA，Davis B，Alvarez-Puebla MJ，et al. Is exhaled nitric oxide a useful adjunctive test for assessing asthma？ [J]. J Asthma，2009，46（9）：955-960.

[18] Hewitt RS，Modrich CM，Cowan JO，et al. Outcomes using exhaled nitric oxide measurements as an adjunct to primary care asthma management [J]. Prim Care Respir J，2009，8（4）：320-327.

[19] Mahut B，Trinquart L，Bokov P，et al. The link between exhaled NO and bronchomotor tone depends on the dose of inhaled steroid in asthma[J].Respir Med，2010，104（7）：945-950.

[20] Jackson DJ，Virnig CM，Gangnon RE，et al. Fractional exhaled nitric oxide measurements are most closely associated with allergic sensitization in school-age children [J].J Allergy Clin Immunol，2009，124（5）：949-953.

[21] Delgado-Corcoran C，Kissoon N，Murphy SP，et al.Exhaled nitric oxide reflects asthma severity and asthma control[J].Pediatr Crit Care Med，2004，5（1）：48-52.

[22] Spergel JM，Fogg MI，Bokszczanin-Knosala A. Correlation of exhaled nitric oxide，spirometry and asthma symptoms [J]. J Asthma，2005，42（10）：879-883.

[23] 蒋雄斌，黄茂，殷凯生，等.呼出气一氧化氮检测在非典型支气管哮喘临床诊断中的应用[J].中国进修医师杂志，2012，35（31）：17-19.

[24] Bateman ED，Hurd SS，Barnes PJ，et al. Global strategy for asthma management and prevention：GINA executive summary[J]. Eur Respir J，2008，31（1）：143-178.

[25] Dweik RA，Sorkness RL，Wenzel SE，et al. Use of exhaled nitric oxide measurement to identify a reactive，atrisk phenotype among patients with asthma [J]. Am J Respir Crit Care Med，2010，181（10）：1033-1041.

[26] Smith AD，cowan JO，brassrtt KP，et al. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma [J]. N Eng L J Med，2005，352（21）：2163-2173.

[27] Pijnenburg MW，Bakker EM，Hop WC，et al. Titrating steroids on exhaled nitric oxide in children with asthma：a randomized controlled trial [J]. Am J Respir Crit Care Med，2005，172（7）：831-836.