头痛宁治疗偏头痛效果及安全性的Meta 分析

谭华威 毛善平▲ 胡荣华 腊 琼 郭晓杰 刘 军

1.武汉大学人民医院神经内1 科，湖北武汉 430060；2.广西壮族自治区人民医院干部病房，广西南宁 530021

偏头痛（migraine）是神经内科门诊的常见疾病，好发于青年人，尤其是青年女性，病因复杂。它是一种周期性发作的头痛，呈一侧或双侧疼痛，可伴恶心呕吐、畏光、恐声等，部分患者在头痛发作前有眼前闭光或视野缺损等先兆[1]。 临床应用较多并具有循证医学证据的预防药物有β 受体阻断剂、钙离子拮抗剂、抗郁药和抗癫痫药等[2]。 偏头痛有反复发作的特点，目前临床上对于偏头痛治疗效果欠佳，无法根治，且长期服用西药预防的依从性较差。鉴于此，我们希望从中国传统医学中找出一种更有效且依从性更好的治疗药物。头痛宁胶囊由天麻、防风、炙何首乌等精制而成，临床用于治疗偏头痛，有一定疗效[3]。 在国内神经内科门诊的应用也常有报道， 但仍然缺乏强有力的循证学依据，为综合评价头痛宁胶囊治疗偏头痛的临床效果及安全性，本研究拟采用Cochrane 协作网推荐的方法对当前发表的相关研究进行Meta 分析， 以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

本系统评价检索了中文公开发表的临床研究结果。以“头痛宁胶囊”、“偏头痛”为中文关键词，计算机检索中国生物医学文献数据库、中国知网、万方、维普数据库。收集自2001 年1 月1 日～2014 年6 月1 日相关文献。

文献检索步骤：①检索万方、维普等数据库相关的系统评价/Meta 分析文章。 ②根据检索到的文章查找原始论文，并对所检索到的文章题目、关键词、摘要进行分析，进一步确定检索关键词。 ③运用确定的关键词进一步进行检索数据库，如果摘要初步符合纳入标准，则进一步查找并阅读全文。 ④通过文献后附的参考文献进一步查阅。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

1.2.1.1 文献类型 所有头痛宁胶囊与西药对比治疗偏头痛的随机对照试验 （RCT） 或半随机对照试验，无论是否采用分配隐藏或盲法。

1.2.1.2 研究对象 确诊为偏头痛的患者，中药组和西药组的基线情况基本一致，具有可比性，种族及性别不限。 诊断标准为相应时期较公认的标准。

1.2.1.3 干预措施 在其他处理措施相同的基础上，中药组加用头痛宁胶囊，西药组加用西药。

1.2.1.4 结局指标 ①治愈： 治疗后头痛发作停止，稳定半年以上无复发。②显效：疼痛程度明显减轻，持续时间明显缩短，发作次数减少80%以上。③有效：头痛减轻，发作次数减少50%～80%。 ④无效：头痛发作次数和程度均无变化或加重。

1.2.1.5 不良反应 主要为腹泻、腹痛、恶心、心慌等症状，并提供暴露因素。

1.2.2 排除标准

①相关的文献综述或者Meta 分析；②不符合纳入标准；③重要资料不全且联系作者无回复者；④重复发表（以中英文发表，以会议论文及期刊论文发表）；⑤同一个机构的2 个研究报道了相似的随访区间及相同的目标结果时，纳入质量更好或信息更全面的报道，并联系第一作者澄清分歧；⑥没有提供危险因素的暴露信息；⑦样本量小于30 例；⑧诊断偏头痛不明确病例。

1.3 文献质量评价

1.3.1 研究的方法学质量分析

所选文献由两名评价员按照Cochrane Reviewers' Handbook 采用Jadad 评分的7 分计分法，对4 条质量评价标准分析。 ①查看其中有没有失访的患者，如果有，用ITT 分析。②是不是应用的盲法。③方法是不是正确，随机分化是否标准。 ④进行实验随机分配的方法是不是合适。 1～3 分视为低质量；4～7 分视为高质量，多次阅读所查文献，并根据研究所制订的标准进行文献质量的评价，剔除不符合研究、重复报道、质量较差的文献。

1.3.2 数据的提取和分析

由2 名研究者独立提取纳入的每个研究的相关数据并填入专门设计的表格， 如对纳入文献有异议，与第3 名研究者协商解决，然后汇总数据。 表格提取以下内容：①文献作者、研究对象、发表年代和杂志名称。 ②纳入研究总的例数，中药组和西药组研究对象的定义和特点。③中药组和西药组研究对象是否符合偏头痛的诊断标准。

1.4 统计学方法

综合定量评价方法： 采用国际Cochrane 协作网制作的review manager 5 版本软件进行Meta 分析。首先进行异质性检验，即检验纳入分析的各研究结果的一致性或趋向性，用检验统计量Q（服从×2 分布）表示； 再根据检验结果确定采用固定效应模型（fixed effect model，FEM） 或随机效应模型 （random effect model，REM），若检验结果P ＞0.05，则认为各研究结果同质性较好， 可用FEM， 反之则用REM。 如P ＜0.1， 且无法判断异质性的来源， 则用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略逐步检索并得出结果，见图1。

图1 文献检索流程

2.2 纳入研究的一般情况

文献筛查结果：2001.1.1～2014.6.1 公开发表的有关偏头痛、头痛宁胶囊、疗效的相关文献有144 篇，对每篇文献进行复习，筛查和质量评价后，最终纳入文献为10 篇，研究1305 例患者。 每篇文献质量的详细介绍见表1，包括每项研究的主要作者、发表时间、样本量、持续时间、干预措施、结局指标。该10 项研究均应头痛宁通胶囊作为中药治疗组，使用西比灵（氟桂利嗪）作为西药对照，其中有5 项研究加入了联用两种药物组。 见表1。

2.3 纳入研究的质量评价

根据Cochrane 协作网推荐的偏倚风险评估方法，纳入的10 项研究基线具有可比性，但均有不同水平的偏倚。 ①在随机分组方面，所有纳入研究均提及“随机”，但均未进行详细描述，结合文中信息亦未能判定随机的真假，故判定为“unclear risk”。 ②所有研究均未报道是否实行分配隐藏，从文中信息未能进行判断。 ③在医生和患者盲法方面，所有研究尽管均未报道医生和患者的盲法，故均判定为“high risk”。在评价者盲法方面， 所有研究均未行评价者盲法的报道，从文中信息亦无法判断，故判定为“unclear risk”。④10 项研究均无失访、退出情况，判定为“low risk”。所有研究均完整提供了研究数据及无选择性报道结果，判定为“low risk”。⑤10 项研究均因信息不足而无法判断是否有选择性报道结果及是否有其他偏倚来源，故判定为“unclear risk”。 本研究纳入10 项研究质量均一般。

2.4 头痛宁胶囊治疗偏头痛效果的Meta 分析结果

2.4.1 中药组与西药组总的疗效分析

10 项试验中，中药组用药为头痛宁胶囊，西药组均为当前治疗偏头痛应用最为广泛的西药氟桂利嗪（西比灵）。 其中，中药组共602 例偏头痛患者，缓解520 例，西药组共566 例偏头痛患者，缓解409 例。 各项研究均存在不同程度的发表偏倚（图2）。10 项研究均报道偏头痛临床疗效； 各研究间同质性较好 （P =0.31，I2= 15%），存在异质性可能性较小，故选择固定效应模型，其OR = 1.19，95%CI 为（1.12，1.27），合并效应量的检验 （test for overall effect），Z = 5.72，P ＜0.000 01。可以认为，纳入研究试验的中药组和西药组比较，用头痛宁胶囊治疗效果明显，差异有统计学意义（P ＜0.000 1）。 见图3。

表1 纳入文献的一般特征

2.4.2 中药组与西药组治愈率分析

10 项试验中，7 项研究均报道了偏头痛痊愈例数，总计1009 例患者；各研究间统计学异质性检验为（P = 0.20，I2= 29%），异质性可能性小，选择固定效应模型。 其OR = 1.61，95%CI（1.24，2.09），合并效应量的检验，Z = 3.54，P = 0.0004。 可以认为，纳入研究试验的中药组和西药组比较， 用头痛宁胶囊治疗效果明显痊愈率更高，疗效更好，差异有统计学意义。 见图4。

2.4.3 联合用药组与西药组有效率比较

10 项试验中，5 项研究加入了联合用药组； 各研究间同质性较好（P = 0.50，I2= 0%），故经异质性检验， 选择固定效应模型。 OR = 3.84， 其95%CI 为（2.21，6.68），合并效应量的检验，Z=4.77，P ＜0.000 01。可以认为，纳入研究试验的联合用药组和单用西药组比较，加用头痛宁胶囊疗效更好，差异有统计学意义。见图5。

2.4.4 中药组与西药组不良反应比较

10 项试验中，5 项研究加入报道了不良反应；各研究间统计学异质性检验为（P = 0.90，I2= 0%），选择固定效应模型。 OR = 1.64，其95%CI 为（0.29，0.90），合并效应量的检验，Z = 2.35，P = 0.02。 可以认为，纳入研究试验的中药组和西药组比较，用头痛宁胶囊不良反应发生率更小，差异有统计学意义。 见图6。

3 讨论

偏头痛是一种反复发作神经血管紊乱性疾病[13-14]。偏头痛多起病于儿童和青春期，中青年期达到发病高峰，女性多见[15]。 随着人类生活节奏的不断加快，头痛发病率亦呈逐年上升趋势，偏头痛作为神经内科门诊最常见的疾病之一， 严重影响人们日常工作及生活。而迄今为止，其发病机制仍然不明确，研究者通过大量深入研究，提出了一些新观念，形成的主要假说有血管学说、神经学说、三叉神经血管学说[16-17]。 目前临床对于偏头痛的治疗主要采用选择性钙拮抗剂盐酸氟桂利嗪胶囊（临床最常用的为西比灵胶囊）以及对症支持治疗，前者能选择性地扩张脑血管以及改善神经功能[18]。 由于至今对偏头痛发病机制研究不清，西药的治疗效果也不尽人意，且长期服用所产生的副作用也比较明显，患者服用药物的依从性较差，目前的治疗手段常不能满足患者的诉求[19-21]。因此，我们希望从传统中医中寻求一种更加安全可靠的药物。

头痛宁胶囊是一种中成药制剂，由天麻、土茯苓、制何首乌、当归、防风、全蝎组成，有熄风涤痰、逐瘀止痛的功效，其在神经系统的作用主要是改善脑组织营养代谢、炎性反应及水肿，促进神经恢复及镇痛[22]。 虽然头痛宁作为一种治疗偏头痛的药物已经开始为部分临床医生所认识，尚缺乏大量循证学依据作为其有效性及安全性的科学依据。

本Meta 分析共纳入10 个RCT，干预方式分别为口服头痛宁胶囊及氟桂利嗪，中药组与西药组基线无明显差异，文献质量评价均为中等。 在临床总有效率中，头痛宁胶囊能显著改善症状，差异有统计学意义，而且其在治愈率方面也有显著差异，其有效率及治愈率均优于氟桂利嗪； 其不良反应发生率也较对照组低。同时，通过对其中5 项研究分析，我们发现合用两种药物较单一使用某种药物疗效更显著，且不良反应的发生率较单用氟桂利嗪并无明显差异，这提示在单用西药或者中药效果欠佳时，可以考虑采用两种药物联合治疗的方案。

通过漏斗图分析，可能存在发表偏倚，可能的原因有：①研究者采用的评价疗效方式比较单一且主观性较强，通常依靠患者自述其症状改善程度，缺乏统一标准的评价手段，每个患者对疼痛的耐受及感受均有差异。 ②部分研究者采用的服药剂量略有差异，用药疗程及观察随访的时间长短不一。 ③国内RCT 研究操作存在一些不规范的地方，缺乏高质量的多中心RCT，临床证据级别偏低。

综上所述， 头痛宁胶囊治疗偏头痛效果显著，安全性也能得到保证， 可作为治疗偏头痛的常用药，也可以与西药联合治疗。对于联合治疗目前多数研究只报道了与氟桂利嗪联合使用，与其他西药合用能否取得更大获益且不增加不良反应尚不明确，需要大量随机双盲对照实验进一步佐证。但鉴于国内对于头痛宁的研究证据等级较低，研究质量不高，操作欠规范，还需要更多多中心研究来加强证据，指导临床用药。 而临床医生在选择偏头痛的治疗方案时应综合考虑，谨慎选择。

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