大剂量丙种球蛋白治疗吉兰-巴雷综合征相关因素分析

何雪桃 王丽娟 陈洁玲 刘新通 刘卫彬

吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)为经典的B细胞介导的免疫性周围神经病，主要表现为迅速进展的运动、感觉功能障碍，严重时可导致延髓肌麻痹，危及生命。大剂量静脉用丙种球蛋白冲击治疗(intravenous immunoglobulin，IVIg)可明显缓解GBS患者病情，然而临床中发现并非所有患者对IVIg治疗有效。鉴于IVIg费用高昂，探讨影响IVIg治疗GBS疗效的因素，寻找应用IVIg治疗效果欠佳的原因尤为重要。急性炎性脱髓鞘性多发神经病(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy，AIDP)为经典型的GBS，是GBS最常见的类型。该研究回顾性分析作者医院收治的经IVIg治疗的AIDP患者的临床资料，旨在探讨影响IVIg治疗的相关因素。

1 对象和方法

1.1对象回顾性分析作者医院2006-01-2013-07间应用IVIg治疗的71例GBS患者的临床及实验室检查资料，其中女35例，男36例，年龄4～82岁，中位年龄为44岁，四分位数间距为32岁。所有患者行神经电生理检查，诊断均满足2010年GBS诊治指南中AIDP的诊断标准[1]，治疗前无脑脊液蛋白细胞分离者给予复查脑脊液以明确诊断。排除标准：(1)中毒及其他代谢性因素导致的多发性神经炎；(2)合并颅内病变的神经炎；(3)慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病；(4)治疗前病情已明显缓解的GBS患者；(5)病程中同时给予血浆置换治疗患者；(6)需呼吸机辅助呼吸的危重患者。

1.2方法回顾性分析患者的发病年龄、治疗前病情的严重程度(Hughes评分)、发病前感染史、合并肺部感染、脑神经受累、呼吸肌受累、治疗前脑脊液蛋白细胞分离情况、合并激素冲击治疗、使用IVIg治疗距发病的时间。

1.2.1病情及疗效评定：按Hughes分级对GBS患者进行病情等级评估：0分：健康；1分：轻微的神经系统临床症状和体征，但可进行体力劳动；2分：不需扶用拐杖可独立行走，但不能进行体力劳动；3分：可行走，但需要扶用拐杖或其他帮助；4分：卧床或需要乘坐轮椅；5分：需要呼吸机辅助呼吸；6分：死亡。评分为1～2分者为轻症患者，3～6分为重症患者。以患者治疗前发病高峰期的病情评估疾病严重程度，治疗后4周评价疗效，以治疗前后Hughes评分差作为疗效评价指标：评分差≥1分为IVIg治疗有效。发病高峰的界定：患者病程中出现四肢肌力最差。

1.2.2IVIg冲击治疗方案：所有患者均予 IVIg冲击治疗，0.4 g/(kg·d)，连用5 d；部分患者同时合用甲基泼尼松龙冲击治疗方案：500～1000 g/d，连用5 d。

1.3统计学处理采用SPSS19.0统计软件进行统计分析，计量资料不符合正态分布者采用中位数及四分位数间距表示，采用秩和检验；计数资料采用χ2检验；对各研究因素分别进行单因素回归分析，再建立Logistic逐步回归模型，计算P值、OR值及95%CI。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1疗效分析IVIg治疗有效者49(69.0%)例，无效者22(31.0%)例。有效组发病年龄为42岁，四分位数间距为32岁，无效组发病年龄中位数为45岁，四分位数间距33岁，两组间比较无统计学差异(P=0.623)。IVIg治疗距发病时间≤1周者共15例，其中治疗有效者13例(86.7%)；1～2周者共29例，其中治疗有效者23 例(79.3%)；2～4周者共22例，其中治疗有效者11例(50.0%)；>4周者共5例，其中治疗有效者2例。22例IVIg治疗无效患者神经电生理检查结果显示，10例GBS除有明显脱髓鞘改变外还存在轴索损害者，其中8例患者发病时间>2周。

2.2单因素分析合并肺部感染、呼吸肌受累、IVIg治疗距发病的时间>2周是影响IVIg治疗效果的因素(表1)。

表 1 应用IVIg治疗GBS患者疗效的单因素分析(例)

2.3多因素分析结果肺部感染(P=0.001，OR=10.561，95%CI为2.487～44.847)、IVIg治疗距发病的时间>2周(P=0.003，OR=6.822，95%CI为1.910～24.367)是影响IVIg疗效欠佳的独立危险因素，而呼吸肌受累则不是影响IVIg疗效欠佳的独立危险因素(P=0.073，OR=6.215，95%CI为0.266～33.06)。

3 讨论

大剂量IVIg治疗通过中和体内的独特型自身抗体；充当活化补体成分的受体，防止补体导制免疫损害；封闭巨噬细胞和B细胞表面Fc受体，抑制多种炎症介导因子等途径[2]抑制GBS的免疫性损害的进一步扩大，已被公认为GBS的一线治疗方法。但临床上仍有部分患者疗效欠佳[3]。目前国内外有关IVIg治疗GBS疗效的相关因素研究较少。绝大多数临床试验结果来自发病2周内及肢体无力症状较重需辅助行走的GBS患者[4]。对于肢体无力症状较轻及发病2周后患者使用IVIg的疗效尚欠缺有力的研究证据。因此，该研究分别探讨了GBS肢体无力的严重程度、开始使用IVIg的时间、治疗前的临床症状、实验室结果等因素与疗效的相关性，结果提示Hughes评分、感染史、年龄、治疗前是否已存在蛋白细胞分离、脑神经受累与否与IVIg疗效无明显相关，但发病2周后用药的GBS约半数以上使用IVIg无效，是疗效不好的独立预测因子之一，且开始用药治疗距发病时间越长，有效率越低。分析其临床特征及神经电生理结果发现，起病2周后疗效欠佳者半数以上除有显著的脱髓鞘损害改变外，还同时合并明显的轴索损害，神经传导检查可见远端刺激复合肌肉动作电位(CMAP)波幅下降，或肌电图检查见自发电位、运动单位时限增宽等，推测可能与发病2周或更迟时期由自身抗体介导的、补体激活、多种免疫细胞及炎症介质参与的免疫反应持续，神经髓鞘及轴索损害相对较重有关[2,5]。

GBS常可累及呼吸肌，出现气促、呼吸费力，甚至呼吸衰竭需要机械辅助通气。呼吸道症状及通气功能的良好管理是GBS急性治疗期的关键，其中，肺部感染是常见的并发症之一[6-7]。该研究结果显示，并发肺部感染的15例患者中10例(10/15)疗效欠佳，呼吸肌受累的8例患者中，5例疗效欠佳，二者均可影响IVIg治疗GBS的疗效，但Logistic逐步回归模型分析发现合并肺部感染是IVIg疗效欠佳的独立预测因子，这可能与该研究中呼吸肌受累患者合并肺部感染率高有关系。GBS合并肺部感染时予IVIg治疗效果差可能与其作用机制主要针对机体的免疫反应，而对肺部感染无作用有关。GBS合并肺部感染时更易出现气道功能障碍从而延迟病程，甚至加重了疾病的进展，故早期监控(如监测肺功能、血氧饱和度、气道分泌物等情况)、及早积极治疗肺部感染亦是GBS治疗的重点之一[8-9]。

关于糖皮质激素单独用于GBS治疗并不推荐，但是否可以合用IVIg，目前仍存在争议。有研究认为其与IVIg合用，无论口服或静脉使用，无论大剂量冲击还是小剂量治疗，与单用的疗效无明显统计学差异[8]。该研究亦未发现合并激素冲击治疗与IVIg疗效相关。

综上所述，提示GBS合并肺部感染或发病2周后方予治疗时，IVIg的治疗效果欠佳。因此，早期积极控制肺部感染、发病2周内尽早开始IVIg冲击治疗可能是提高其疗效的有效途径。由于该研究为小样本数据，临床数据收集过程可能存在偏倚，明确IVIg在GBS中的疗效相关因素尚需大样本数据结果及进一步的研究。

[1]崔丽英,浦传强,胡学强. 中国吉兰-巴雷综合征诊治指南[J].中华神经科杂志,2010, 43:583-586.

[2]Yuki N, Hartung HP. Guillain-Barré syndrome[J]. N Engl J Med, 2012, 366:2294-2304.

[3]Richard AH. Giver or take? intravenous immunoglobulin or plasma exchang for intravenous immunoglobulin for Guillain-Barré syndrome[J]. Crit Care, 2011,15:174-175.

[4]Hughes RA, Swan AV, Van Doorn PA. Intravenous immunoglobulin for Guillain-Barré syndrome[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2012,7:1-28.

[5]Hiraga A, Mori M, Ogawara K, et al. Differences of patterns of progression in demyelinating and axonal Guillain-Barré syndromes[J]. Neurology, 2003,61:471-474.

[6]Atkinson SB, Carr RL, Maybee P, et al. The challenges of managing and treating Guillain-Barré syndrome during the acute phase[J].Dimens Crit Care Nurs,2006,25:256-263.

[7]Green DM. Weakness in the ICU: Guillain-Barré syndrome, myasthenia gravis, and critical illness[J]. Neurologist,2005,11:338-347.

[8]van Doorn PA. Diagnosis, treatment and prognosis of Guillain-Barré syndrome (GBS)[J]. Presse Med, 2013,42:193-201.

[9]Pritchard J. Guillain-Barré syndrome[J]. Clin Med，2010, 10: 399-401.