重症肌无力患者前瞻性记忆障碍研究

李淑华 苏闻 蒋云 李凯 张华 陈海波 蔡晓杰

重症肌无力(myasthenia gravis, MG)是乙酰胆碱受体(AChR)抗体介导的，细胞免疫依赖及补体参与的神经肌肉接头处传递障碍的自身免疫性疾病，病变主要累及神经肌肉接头突触后膜的烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)。MG的临床特征为骨骼肌易疲劳，呈波动性肌无力。在MG疾病最初被描述时即提及该病的中枢神经损害。有研究发现MG患者存在即刻、延迟、空间等多种记忆功能减退[1]，也有研究未发现MG患者存在记忆功能损害[2]。以往对于MG记忆障碍的研究多为回顾性记忆(retrospective memory, RM),即对于过去获得的经验及信息的记忆，而对于前瞻性记忆(prospective memory, PM)的研究较少。PM是对将来某一时刻要做的事或任务的记忆(关于未来行为的记忆)，根据线索的不同，可以分为基于事件的PM(event-based prospective memory，EBPM)和基于时间的PM(time-based prospective memory, TBPM)。50%～80%的记忆障碍与PM相关，PM障碍是许多记忆障碍患者就诊的主要主诉。目前国内外均无MG患者PM损害的报道。基于此，本文对有关MG患者PM损害的研究进行报道。

1 对象和方法

1.1观察对象MG组选择2011-09-2013-04在卫生部北京医院住院治疗的MG患者30例，其中男12例、女18例，年龄15～65岁，平均(42.24±11.95)岁，病程0.5～16年，中位数1.5年，四分位数间距6.5年；受教育时间6～18年，中位数10.5年，四分位数间距6年。入组标准：(1)符合1997年第五届全国免疫会议期间讨论的MG诊断标准[3]，所有患者入院时均有波动性肌无力症状；疲劳试验及新斯的明试验阳性，肌电图低频重复电刺激波幅递减；(2)为避免呼吸力弱导致低氧血症对认知损害的影响，入组患者Osserman分型属于Ⅰ型或Ⅱ型。(3)简明精神状态量表(Mini-mental State Examination,MMSE)评分>24分，以排除智能障碍对检查结果的影响。(4)所有患者进行检查时，肌无力症状均改善，疲劳试验阴性。无视觉障碍、无眼球活动受限、无复视、无睡眠障碍、无精神情感障碍。有其他神经精神系统疾病、肝肾疾病、酗酒、糖尿病、高血压、药物滥用史及头部外伤史者均被排除。MG患者按Osserman分型，Ⅰ型者3例，Ⅱa型者12例，Ⅱb型者15例；治疗中已行胸腺摘除术者19例(13例为胸腺增生，6例为胸腺瘤但均无远处转移)，未手术者11例；30例患者均服用溴吡斯的明，检查时患者均未服用糖皮质激素，20例患者服用他克莫司，6例静脉滴注环磷酰胺，4例患者未行免疫抑制治疗。

健康对照组(对照组)30名，其中男11名、女19名，年龄15～67岁，平均(46.76±19.77)岁，受教育时间6～17年，平均(13.48±2.89)年，均为来自社区的健康人群及门诊患者健康家属，MMSE>24分。入组MG组与对照组在年龄、性别比例、教育程度等方面的差异无统计学意义。所有被试者均知情同意。

1.2方法PM检查：采用安徽医科大学设计的试验方法[4]。包括2个PM试验，分别检查EBPM和TBPM。(1)EBPM测试：要求被试读到目标词时执行某任务(敲击桌子)在检查结束时执行另一任务(留下联系方式)。(2)TBPM测试：要求被试在特定目标时间(试验开始后5、10、15 min)执行某任务(敲击桌子)。在正式实验前需行练习，当被试理解并能复述规则时开始测验，分别记录PM成绩(具体操作方法及计分标准见参考文献[4])。为避免试验顺序对成绩的影响，每组有一半的被试者随机先行EBPM测试，另一半先行TBPM测试。对两组结果进行比较，并就患者年龄、受教育时间、病程与前瞻性记忆结果进行相关性分析。

1.3统计学处理用SPSS16.0软件进行分析。PM结果数据用均数±标准差表示。两组间人口学资料比较采用t检验，PM评分比较采用Mann-Whitney检验。患者年龄、受教育时间、病程与前瞻性记忆结果的相关性分析采用Spearman相关性检验及多元回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般状况检查MG组与对照组MMSE评分分别为(29.37±0.81)分和(29.03±1.30)分，两组间差异无统计学意义(t=1.381，P=0.18)。

2.2PM检查结果MG组EBPM得分(2.57±2.82)低于对照组(5.62±2.50)，差异有统计学意义(z=-2.637,P=0.008)。MG组TBMP得分(3.14±2.35)稍低于对照组(3.38±1.91)，但差异无统计学意义(z=-0.598,P=0.550)。所有被试者在试验结束时仍记得试验要求。

2.3相关性分析MG患者病程、受教育时间与PM成绩没有明显相关性；年龄与TBPM和EBPM得分均呈负相关；多元回归分析显示年龄与PM无相关性(F=3.334，P=0.054)。对照组年龄与PM成绩无相关性，受教育时间与EBPM得分呈正相关。他克莫司、环磷酰胺治疗与PM成绩无相关性(表1)。

3 讨论

MG是否存在认知功能损害，目前存在争议。邢怡等[1]对MG患者进行工作记忆研究，发现MG患者存在视觉空间工作记忆损害，而视觉物体工作记忆相对保留，提示MG患者存在工作记忆损害，因工作记忆为前额叶功能，故该研究也提示MG患者可能存在前额叶功能损害。除参与工作记忆加工外，前额叶也参与PM的加工，但MG患者是否存在PM障碍，目前尚无报道。本研究采用实验神经心理学检查方法，对MG患者的PM损害情况进行研究，探讨MG患者是否存在PM障碍，及其PM障碍的损害类型。本研究结果提示，MG组患者EBPM成绩明显低于对照组，TBPM成绩与对照组相比无明显差异。在试验结束时被试者都能正确回忆试验任务，表明MG组EBPM较差不是对PM任务的遗忘，而是不能在恰当时刻执行任务，即可能存在PM的部分损害，该障碍可能为亚临床改变。

表 1 MG患者及对照组PM成绩相关性分析结果

关于MG认知障碍的原因迄今存在争议，既往文献报道可能与以下几方面原因有关[1-2]：(1)MG肌肉疲劳性导致；(2)细胞毒性药物导致；(3)MG可能存在中枢神经系统受累及。下文就此三种可能性分别探讨，分析MG患者出现PM障碍的可能原因。

本研究尽可能对影响认知功能的混杂因素进行控制：所有被试在检查时肌无力症状均改善；排除明显视觉障碍；被试者均无眼球运动受限及复视；PM测试内容与眼球运动无相关性；不同测试类型互相交替进行，避免疲劳对检查结果的影响。并且EBPM与TBPM均采用相似的研究方法，却得到不同的结果，提示MG患者出现EBPM障碍不能用肌肉疲劳性解释。

人群研究未发现他克莫司及环磷酰胺单药治疗对记忆功能的影响。Taglialatela等[5]研究发现他克莫司可以逆转AD模型鼠的记忆障碍，Spire-Jones等[6]通过动物实验发现他克莫司可以增加树突棘的数量，提高树突分枝模式的可塑性，改善健康鼠的记忆成绩。Long等[7]研究环磷酰胺对F344大鼠学习和记忆的影响，结果提示环磷酰胺治疗组治疗后水迷宫及石迷宫成绩与对照组无统计学差异，提示环磷酰胺治疗可能不影响学习和记忆功能。本研究相关性分析也未发现他克莫司和环磷酰胺对PM成绩的影响，提示PM检查结果异常可能与细胞毒性免疫抑制剂应用无关。

MG患者中枢神经系统损害的机制最普遍的学说是神经元nAChR受损。nAChR分布于肌肉及神经元，MG患者血清中的肌肉nAChR抗体可作用于中枢神经系统神经元nAChR，导致MG患者出现中枢神经系统损害。也有研究发现MG患者中枢神经系统可以合成nAChR抗体，提示MG患者中枢神经系统受损的可能性[8]。与RM相比，PM涉及更多的认知过程，包括：(1)信息编码、保存；(2)完成计划、分配注意力并对周围环境进行监测；(3)在目标事件出现时提取储存信息并执行。前额叶在PM过程中发挥重要作用。

EBPM是指当某个目标事件出现时去执行某个行为的记忆，包含PM和RM的内容，在目标事件出现后回忆起PM任务属于RM的内容，而自发的执行目的行为，属于PM成分。TBPM是指对某个特定的时间去执行某个行为的记忆，这种记忆与EBPM相比无外在的目的暗示，需要在脑中对目标时间存在一个监控机制，从而到目标时间时，能够准时地执行TBPM任务。

程怀东等[9]研究发现，前额叶损伤患者存在EBPM损害，而TBPM相对正常，提示EBPM和TBPM可能有着不同的脑机制。功能MRI研究进一步表明，TBPM更多地依赖于前额叶前部的内侧，而EBPM更多依赖于其外侧[10]。李凯等[11]对帕金森病(PD)患者进行研究发现，早中期PD患者存在EBPM损害，TBPM相对保留，也支持PM认知加工神经环路分离的理论。结合文献报道，本文作者提出关于前瞻性记忆参与神经环路的假设简图(图1)。

本研究中MG患者EBPM成绩低于对照组，TBPM成绩与健康对照无统计学差异，支持PM神经环路分离的理论，提示MG患者可能存在中枢神经系统受累及，累及部位可能为前额叶前部外侧。与邢怡等[1]对MG患者进行工作记忆研究结果一致，也提示MG患者可能存在前额叶功能损害。

陈伟群等[12]对合并癫痫的MG患者进行研究发现，MG症状加重时癫痫发作增多，MG症状减轻时癫痫发作缓解，单用抗癫痫药物治疗效果欠佳。MG合并癫痫患者脑脊液IgG合成率增加，提示MG与癫痫的相关机制可能与脑内存在AChR抗体有关。龙飞[13]对MG合并癫痫的患者进行研究，也得出相似的结论。也有研究报道MG可合并出现神经系统症状如锥体束损害、视觉通路损害[14]，经进一步检查发现为MG合并视神经脊髓 炎谱系疾病(NMOSP)的临床表现，提示MG可能存在中枢神经系统免疫泛化，导致出现中枢神经系统损害。本组患者未合并NMOSP的临床表现及亚临床表现，不支持中枢神经系统免疫泛化的情况。

图1前瞻性记忆神经环路假设简图

本研究采用实验神经心理学检查方法，对MG患者进行研究，在控制影响认知功能的混杂因素的情况下，发现MG患者存在EBPM损害，而TBPM相对正常，说明MG患者可能存在亚临床的EBPM障碍，即使在疾病缓解期该EBPM障碍仍然存在，验证了PM神经环路分离的理论，且提示MG患者可能存在中枢神经系统的累及。但MG患者出现EBPM的具体机制，尚需进一步探讨。

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