辣椒素抗癌作用及其机制研究进展

谢 乐，周 慎*，伍大华，向光红，唐 涛，唐劲天

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙410208；2.湖南省中医药研究院附属医院脑病科，湖南 长沙410006；3.湖南省脑科医院神经内科，湖南 长沙410007；4.北京大北农科技集团股份有限公司饲用微生物工程国家重点实验室，北京100192；5.清华大学工程物理系医学物理与工程研究所，北京100084）

辣椒素是一种香草酰胺类生物碱，是辣椒的主要成分。 辣椒原产南美，明末传入中国，《药性考》描述辣椒能“温中散寒，除风发汗，去冷癖，行痰逐湿。 ”辣椒素最早由Thres 于1876年从辣椒果实中分离出来并为其命名， 其分子结构式由Nelson 和Dawson 确定[1]。 辣椒素药理作用非常广泛，现代药理学证明辣椒素具有止痒镇痛[2]、减肥调脂[3]、降低血压[4]、调节内分泌系统[5]、保护心脑血管和消化系统[6]等功效，可用于治疗疼痛、关节炎、糖尿病周围神经病变、带状疱疹后遗神经痛等。 而近年的研究表明辣椒素具有良好的抗癌效果[7-8]，本文就辣椒素的抗癌作用及机制试做阐述。

1 辣椒素的抗癌作用及机制

1.1 抑制癌细胞增殖

无限增殖是癌细胞的主要特点之一，其细胞分裂的周期可分为：DNA 合成前期（G1 期）、DNA 合成期（S 期）、DNA 合成后期（G2 期）以及细胞分裂期（M 期）。 辣椒素可通过将癌细胞限制于G1 期而抑制其增殖，达到限制肿瘤生长的目的。Kathleen C. Brown等[9]发现辣椒素将肺小细胞癌H69、H82、DMS53 和DMS114 细胞限定于G1 期而抑制其增殖，其机制为辣椒素上调细胞周期阻遏因子E2F4，进而降低下游促细胞周期基因cyclin E、TS （thymidylate synthase）、cdc25A 和cdc6 的表达。 辣椒素还通过阻断乳腺癌细胞EGFR/HER-2 信号通路，抑制其下游信号蛋白细胞外调节蛋白激酶（ERK）以及细胞周期素D1（cyclin D1）的表达，将乳腺癌细胞限制于G0/G1期，从而抑制其增殖[10]。而另外有研究认为辣椒素将乳腺癌MCF-7 细胞限定于S 期而抑制其增殖[11]。

1.2 诱导癌细胞凋亡

凋亡是在多基因调控下由死亡信号诱发的，细胞主动的程序性死亡。 癌细胞的凋亡途径主要有死亡受体途径、线粒体途径和内质网途径，三种途径最终汇聚到同一通路，激活caspase-3，损伤癌细胞DNA，最终导致细胞凋亡[12]。

1.2.1 死亡受体凋亡途径 死亡受体途径又称为膜受体途径，其具体过程大致为：细胞表面的死亡受体与配体相结合使死亡结构域与连接蛋白FADD结合， 进而激活caspase-8、caspase-3， 导致细胞凋亡。Sophie Malagarie-Cazenave 等[13]报道辣椒素与受体TRPV1 结合，依次激活死亡受体信号通路中的细胞外调解蛋白激酶（ERK）、蛋白激酶α（PKC-α）、PI3K/Akt 等因子，启动死亡受体途径，诱导前列腺癌PC-3 细胞的凋亡。 而辣椒素促进尿路上皮癌RT4 细胞的凋亡机制是通过激活其受体TRPV1，上调凋亡相关因子Fas/CD95， 进而启动死亡受体途径，诱导RT4 细胞的凋亡[14]。

1.2.2 线粒体凋亡途径 有细胞“动力工厂”之称的线粒体是细胞内氧化磷酸化和ATP 形成的主要场所，为细胞的生命活动提供能量。 辣椒素通过激活线粒体途径而致线粒体损伤诱导凋亡，主要机制有：（1）破坏电子传递和氧化磷酸化，致使ATP 产生受限；（2）释放激活caspase 家族的因子，如细胞色素c（Cyt c）、凋亡诱导因子（AIF）等；（3）降低细胞氧化还原的能力。

Ruifen Zhang 等[15]报道辣椒素能促使人胰腺癌AsPC-1 和BxPC-3 细胞的凋亡， 并且对正常胰腺细胞无影响。 此过程与氧自由基的产生、JNK 的激活、Bax 表达的增加、Cyt c 和AIF 的释放以及线粒体膜的去极化相关，并且发现灌服辣椒素对裸鼠胰腺癌细胞AsPC-1 移植瘤具有明显的抑制作用。Chikanori Kuramori 等[16]发现辣椒素通过与PHB2结合并转移到细胞核上， 调控p53、RB 等基因的转录，从而破坏线粒体形态及功能来诱导粒细胞性白血病细胞的凋亡。 Ranjan Maity 等[17]报道辣椒素能使小鼠脑神经瘤2a 细胞的氧自由基的生成增加，导致蛋白酶（如糜蛋白酶、谷氨酰肽水解酶）功能受到抑制，并提高p27、p53 和Bax 的表达水平，激活线粒体途径， 使线粒体膜去极化， 释放Cyt c， 激活caspase-9 和caspase-3，诱导小鼠脑神经2a 细胞的凋亡。 Amiya K 等[18]报道辣椒素在激活线粒体途径诱导纤维肉瘤Meth A 和CM S5 细胞的凋亡作用，与Fas 相关因子1（FAF1）的下调相关，且沉默FAF1的基因能增加辣椒素的抗肿瘤效应。 而FAF1 是新近发现的一种能够增强Fas 基因诱导凋亡作用的蛋白，也是一种辣椒素受体TRPV1 相关蛋白。

1.2.3 内质网应激凋亡途径 内质网是蛋白质合成和加工及钙离子储存的主要场所，某些应激情况导致内质网中Ca2+平衡紊乱、错误折叠蛋白聚集，诱发内质网应激 （ERS），ERS 持续存在则将诱导细胞凋亡。Sanchez A 等[19]研究表明辣椒素通过上调内质网应激调节基因GADD153/CHOP 的表达，激活内质网途径诱导前列腺癌PC-3 细胞的凋亡。 另外有研究称辣椒素通过促进神经酰胺的聚集而激活内质网途径，诱导前列腺癌PC-3 细胞的凋亡[20]。 Lee MJ等[21]则发现辣椒素通过上调IRE1、GADD153/Chop、GRP78/Bip，激活caspase-4，进而增加Ca2+内流，激活内质网途径， 诱导人乳腺癌MCF10A 细胞的凋亡。

1.3 促进癌细胞坏死

细胞坏死是细胞的被动死亡，来源于细胞内外的各种损伤增加细胞膜的通透性， 致使细胞肿胀、细胞器变形， 最后细胞破裂而死亡。 Zhong-Hua Yang 等[22]在辣椒素对膀胱癌T24 细胞体内外抑制作用的研究中发现辣椒素通过与TRPV1 结合，产生氧自由基、使线粒体膜去极化而损伤线粒体，导致膀胱癌T24 细胞的坏死而非诱导其凋亡。

1.4 抑制癌细胞转移

癌细胞的转移是癌症患者死亡的最重要原因，所以防止癌细胞的转移可以显著降低癌症患者的死亡率。 尽管关于癌症转移的研究广泛深入开展，迄今仍没有能有效防止癌细胞转移的药物问世。PI3-K/Akt/Rac1 信号转导通路能增加癌细胞的运动能力，降低细胞间的黏附力，调节肿瘤转移相关因子及相关酶来促进癌细胞转移。Dong-Hoon Shin等[23]报道辣椒素能通过阻断PI3-K/Akt/Rac1 信号转导通路抑制黑色素瘤B16-F10 细胞的转移。Young-Gi Gil 等[24]研究报道100 μmol/L 的辣椒素能使神经胶质瘤A172 细胞的转移能力下降 （46±6.27）%， 且发现辣椒素能促进A172 细胞向星形胶质细胞分化，降低其恶性程度。

1.5 增加抗癌药物的敏感性

有研究表明辣椒素能增加抗癌药物的敏感性[25]，如大部分胃癌对顺铂耐药，而辣椒素与顺铂连用能够显著增加癌细胞凋亡率， 且此过程与辣椒素降低Aurora-A 蛋白介导的信号传导相关[26]。人P糖蛋白（P-gp）是肿瘤细胞多药耐药性基因MDR1编码的一种跨膜糖蛋白，能将进入癌细胞内的药物泵出细胞外，导致耐药性的产生。 辣椒素能抑制P-gp的活性，从而增加细胞内药物浓度，减少耐药性的产生[27]。

1.6 诱导CTL 对癌细胞的免疫杀伤作用

肿瘤的免疫治疗是继手术、放疗和化疗之后的第四种肿瘤治疗模式，通过激发和增强机体的免疫功能，达到抑制或杀伤肿瘤细胞的功效。 最近研究表明辣椒素有望成为肿瘤治疗的一种免疫佐剂，瘤内注射辣椒素能显著增加细胞毒性T 淋巴细胞（CTL）的活性，特异性杀死肿瘤细胞而对正常细胞无影响。 此过程是T 淋巴细胞介导的，而辣椒素作用于基因敲除裸鼠BALB/c nu/nu（T 淋巴细胞无功能）转移瘤模型，其抗癌效果显著降低[28]。

1.7 改善癌细胞导致的机体代谢紊乱

辣椒素不但能抑制癌细胞的增殖，且能改善癌细胞导致的机体代谢紊乱。 P. Anandakumar 等[29-30]用enzo(a)pyrene 诱发小鼠肺癌的产生，导致一系列癌症相关代谢紊乱，包括降低三羧酸循环中的相关酶、降低线粒体呼吸链相关酶、降低酶类或非酶类的抗氧化剂等。 而预先予以辣椒素（10 mg/kg）14 周后上述代谢紊乱均回到正常，充分说明辣椒素能改善癌细胞导致的机体代谢紊乱。

2 展望

辣椒素作为植物来源的抗癌活性成分，近年来在国内外研究中极受重视。 辣椒素资源丰富、毒副作用小、价格低廉，且体内外实验研究表明其对多种肿瘤均具有良好的抗癌效果，表明辣椒素有望被开发为新型抗癌药物。 但是关于辣椒素抗癌的具体分子机制尚未明确，现有的文献报导表明辣椒素抗癌机制复杂多样，对不同的肿瘤细胞其抗癌机制都不一样， 且为什么辣椒素对肿瘤细胞有抑制作用，而对正常细胞的生长却无明显影响等等，这些问题还有待进一步研究。

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