乳腺癌腋窝前哨淋巴结活检的超声研究现状与展望

申美莹 韦 伟

1.汕头大学医学院 （广东 汕头 515041）

2.北京大学深圳医院乳腺、甲状腺外科 （广东 深圳 518036）

乳腺癌前哨淋巴结(Sentinel lymph node,SLN)是指最先接受原发肿瘤细胞引流的第一站区域淋巴结。1993年Krag等[1]首先采用放射性同位素定位SLN，随后Giuliano等[2]报道了用染料法定位SLN的临床意义。近20年来，随着前哨淋巴结活检(Sentinel lymph node biopsy,SLNB)技术研究的不断深入以及临床应用的不断普及，有望改变近一百多年来腋窝淋巴结清扫(Axillary lymph nodes dissection,ALND)作为外科治疗乳腺癌不可缺少的组成部分这一历史，而近年来逐渐兴起的超声检查及超声造影对腋窝前哨淋巴结转移与否的诊断更预示着SLNB正在往更简练、创伤更小的方向进发。本文就过去20余年来乳腺癌SLNB的研究状况、新的检测方法，以及仍存在的一些问题综述如下。

1 传统的前哨淋巴结活检术存在的一些问题

1.1 引起SLNB假阴性的原因 (1)跳跃性转移：研究[3,4,5]发现淋巴结中约1.3%～42.9%可出现跳跃转移，且在中晚期乳腺癌患者中多见；(2)非腋窝淋巴结转移位于外上象限的肿瘤，由于距离腋窝较近，肿瘤的生长可破坏淋巴管的正常结构，示踪剂可扩散至SLN以外的淋巴结；除此之外，尚有小部分的SLN位于同为第一组腋窝淋巴结引流水平的内乳淋巴结[6]；(3)由于手术或放化疗所导致的炎症及斑痕阻塞淋巴管引起局部淋巴循环的改变；(4)病理学检查的准确性差[7]。

1.2 前哨淋巴结的病理诊断 对于前哨淋巴结的术中病理确诊，普遍采用细胞学印片(Imprint cytology)或冰冻切片(Frozen section)技术，结合免疫组化技术的使用对前哨淋巴结可疑微转移者进一步确认提高了灵敏度，但也提高了假阴性率[8]。近年来，分子诊断技术由于检测组织量更多，具有更高的准确性和敏感性，检测过程简单、快速、易于掌握且重复性好，检测结果客观、标准化，可以区分宏转移和微转移，具有广阔的应用前景。Viale[9]等进行了293例BLN检测，＞2mm、＞1mm 及＞0.2mm 转移灶的检出率分别为98.1%，94.7%和77.8%，准确率为90.8%，特异度为95.0%。Schem等[10]采用SYSMEXGD2100 ASSAY(OSNA检测)，报道其灵敏度、特异度及准确率分别为94.7%、97.1%和96.8%。但是分子诊断技术存在其局限性，如因原发肿瘤活检或穿刺细胞学检查引起的上皮移位及检测操作过程中上皮组织污染而造成假阳性；无法确切提供转移灶的大小、位置；也无法保存标本以供日后进行对比。因此，分子诊断尚不能完全替代病理诊断，但上述研究的进展也将预示着SLN术中诊断进入分子诊断与病理诊断联合应用的时代。

1.3 其他因素 虽然SLNB的技术已逐渐成熟，但仍然存在对腋窝淋巴系统的解剖不熟悉、经验不足、术前淋巴核素显像的不重视、手术暴露区域不足以及以上分析的种种原因致使SLNB存在假阴性率高、成功率低。而根据沿着染色的淋巴管寻找前哨淋巴结手术创伤大，因此迫使研究者们向更加微创、简练地检测SLN的方向迈进。

2 超声检查乳腺癌腋窝淋巴结的应用现状与进展

近年来，超声技术以创伤少、使用方便、安全无辐射、价格低廉以及可重复多次检查等优势，在协助早期乳腺癌未发生淋巴结转移的有效检出已逐渐显示出它的重要性和高度的可操作性，如术前超声能准确判断腋窝淋巴结有无转移，则可同样地避免不必要的ALND，同时也可为临床医师选择术式、评估患者预后提供重要依据。

2.1 常规超声在乳腺癌腋窝淋巴结诊断中的应用 正常腋窝淋巴结在超声图像上较颈部淋巴结饱满，部分趋于圆形，淋巴门饱满，供血动脉为门型分支血流。Alvarez[11-13]等总结若以淋巴结大小改变作为淋巴结性质鉴别条件，敏感性和特异性分别为48.8%～87.1%和55.6%～97.3%；若以淋巴结形态作为鉴别条件，敏感性和特异性分别为26.4%～75.9%和88.4%～98.1%，以上的数据表明如我们对腋窝淋巴结进行准确诊断似乎尚需更多的证据支持。

2.2 腋窝淋巴结转移超声的多参数评估 由于腋窝淋巴结超声成像对于超声显像阴性的淋巴结意义不大，而且乳腺癌腋窝淋巴结评估假阴性产生的后果较假阳性更加严重，有学者[14]提出可用多参数评估腋窝淋巴结转移，该方法将有统计学意义的参数纳入多参数分析，最终获得危险因素和预测模型[15-17]。虽然模型结果显示超声多参数分析腋窝淋巴结性质较单纯的腋窝淋巴结超声检查有较高的临床指导价值，但目前尚无研究证明多参数预测模型可替代腋窝淋巴结清扫判断临床分期。

2.3 超声造影在腋窝淋巴结中的应用 经静脉注入造影剂可有利于判断腋窝淋巴结的性质，不同性质的淋巴结造影剂的增强模式不同，将其分为均匀增强型(整个淋巴结显著且均匀增强)、不均匀增强型(淋巴结实质内见规则低或无灌注区)和无增强型(整个淋巴结无或微弱增强)3型，把不均匀性增强和无增强定为恶性，均匀性增强定为良性。

2.4 超声造影对乳腺癌前哨淋巴结的诊断价值 Baiba等[18]认为术前将前哨腋窝淋巴结切除可准确指导分期、后续治疗及预后判断。虽然目前各项研究已表明应用传统的联合示踪法进行前哨淋巴结活检预测腋窝淋巴结有无癌转移的准确性已达90%以上，但假阴性率(5%～10%)的存在仍然是制约着上述方法广泛应用于临床的重要原因之一。超声造影引导下前哨淋巴结定位活检技术为上述问题的解决带来了新的可行方法。经皮下注射超声造影剂寻找前哨淋巴结的原理，注射超声造影剂后通过超声探头可显示从注射部位到第一个淋巴结的线状增强淋巴管，继而显示超声造影剂局部丛集灌注的前哨淋巴结，观察其增强模式，可判定前哨淋巴结的良恶性，并可在超声引导下进行活检或引导外科手术精确切除，以获得组织学诊断。其优势是外科手术时无放射性污染，术前即可精确定位前哨淋巴结，减轻病理医师的工作量，获得前哨淋巴结微转移病灶的几率大为增加。国外最新研究[19,20]认为，经皮下注射超声造影剂(SonoVue)可较好地检测出前哨淋巴结并准确地判断转移与否，并可用于指导前哨淋巴结活检，较蓝染法(经皮注射美蓝、专利蓝等)更有优势，避免了有创的前哨淋巴结活检。

2.5 超声造影下前哨淋巴结的扫查与定位 我院[21]自2011年至今探讨了超声造影指导乳腺癌前哨淋巴结活检的应用价值，方法是选择经穿刺活检或切除活检，病理学确诊为乳腺癌的患者，于近肿瘤侧乳晕区皮内及皮下注射造影剂，观察SLN的超声造影增强情况，记录SLN的大小、个数、形态、边界、内部回声、淋巴门、纵横比、淋巴结内部血流情况、增强时间及增强模式等，并结合经静脉注入造影剂后淋巴结增强时间及增强的模式进行双重对比，在超声引导下将亚甲蓝注入SLN内，对其定位。手术中取出标记的SLN送病理检查，并根据结果分为SLN转移组和SLN非转移组。结合目前已完成的100多例的例数结果显示，术中病理成功取出前哨淋巴结为87.5%，前哨淋巴结预测腋窝淋巴结状况的准确率达90%以上，假阴性率为7.0%～7.7%(低于染料法及示踪法指导SLNB的5%～10%)，敏感性93%，特异性100%。因此我们可以看到，超声造影可以清楚显示检测到的淋巴管与SLN。超声造影联合亚甲蓝定位，不仅有助于术中顺利找到SLN，提高检出率，而且根据 SLN的造影声像图特征能够初步判断其是否转移。超声造影与病理双把关，将减少SLNB的假阴性率。超声造影联合亚甲蓝定位指导SLN活检，定位准确，方法简练，成本低，效果好，因此我们有理由相信，今后通过更大宗病例总结，将有可能代替目前所有的SLN检测方法。

3 国内外关于SLNB的研究展望

目前国际上多项涉及乳腺癌SLNB的大样本前瞻性多中心随机临床试验仍然正在进行当中，初步的研究结果显示出行SLNB能获得与ALND同等的临床信息，同时能减少ALND引起的上肢水肿、活动障碍、神经损伤等相关并发症，其中最具代表性的研究包括共有5611例患者参与的NSABPB32(美国)随机临床试验、入组1031例患者的ALMANAC试验(英国)、EORTC10981试验(英国)、ACOSOGZOO10和ACOSOGZOO11试验(美国)[22-25]；但目前仍存在的SLNB技术操作规范、适应症的选择、患者长期局部的控制力、生存率以及SLN的微转移的临床意义等的问题还需等待各项前瞻性随机试验得到的最终结果，SLNB才有可能真正取代ALND。

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