降钙素原与感染性疾病的临床研究进展

朱星成(综述)，段 勇(审校)

(昆明医科大学第一附属医院检验科，昆明 650032)

感染性疾病是临床常见病、多发病，是各科医师经常面临的问题，随着抗感染药物选择压力的逐渐增大、细菌耐药性的传播以及相形之下新药研发速度较慢的情况下，使临床上的感染疾病变得愈发复杂和严重，临床上急需通过快捷、敏感、准确的监测手段对感染性疾病进行早期诊断、早期治疗，其中降钙素原(procalcitonin,PCT)就是其中一种最为广泛应用的感染性标志物之一。近年来，关于PCT的研究日渐增多且PCT在临床上的应用价值日益更新，但关于其临床价值尚存争议[1]，该文将对PCT的研究进展进行综述。

1 PCT的生物学特性

PCT是一种无激素活性的降钙素前肽物质，相对分子质量约为13×103，半衰期为20～24 h，其单拷贝基因编码位于第11号染色体，该基因由2800个碱基对组成，PCT前体在内源多肽酶作用下剪掉nPro-CT端单一序列，生成116个氨基酸的PCT，可被分解为抗钙素、降钙素、氨基降钙素。PCT的合成受CALC-Ⅰ(Calcitonin-Ⅰ)基因调控，当人体处在正常或不存在感染状态时，PCT通过神经内分泌的方式合成，但在肺部神经及甲状腺滤泡分泌细胞中进行表达，并受CALC-Ⅰ的调控，因此在健康人血清中PCT的水平极少(<0.0025 μg/L)，且体内稳定性好，体内血清PCT水平的改变基于感染的严重程度及感染的类型，因此PCT在临床中的应用价值是由其生物学特性所决定的[2]。

2 PCT用于监测感染的作用机制

PCT作为一种全身性细菌感染的新型生物标志物，具有较高的敏感性和特异性，它具有最佳的诊断细菌感染能力，远优于C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和白细胞计数等相关感染性标志物。与CRP相比，PCT能鉴别脓毒症、严重的脓毒症、脓毒症休克、多器官衰竭综合征的严重程度，也可以对抗生素的应用提供信息。在诊断细菌感染意义上，PCT是比CRP更特异的指标，但CRP具有更好的敏感性[3]，在临床上需要注意联合PCT和其他临床诊断指标，进一步提高感染性疾病的诊断的敏感性和特异性。

PCT可用于鉴别细菌与非细菌感染，也可用于明确发热患者的病因及有效识别高风险感染的人群，这是由其生物学特性决定的。当人体受到细菌侵袭时，PCT的分泌主要受到细菌或细菌内毒素的影响，尽管有报道表明PCT水平在侵入性真菌感染时升高[4]及寄生虫感染时也有反应，但细菌感染时PCT水平更高，病毒感染时因干扰素γ的释放将阻断其合成，故PCT不升高[5]，因此PCT检测水平可以鉴别细菌感染和病毒感染，从而指导临床选用抗生素治疗。Martini等[6]提出将PCT的诊断阈值设为2 μg/L，与真菌性菌血症相比，当PCT<2 μg/L时，细菌性菌血症有94%的阴性预测值。Brodská等[7]研究发现，显著较高的PCT水平能将革兰阴性菌感染的脓毒症与革兰阳性菌感染和真菌感染的脓毒症相鉴别，革兰阴性感染的脓毒症患者PCT水平显著高于革兰阳性菌和真菌感染的脓毒症患者。

细菌内毒素是诱导PCT产生的最主要的刺激因子。Gendrel等[8]认为PCT是由脂多糖和其他多种炎性因子诱导产生的，与其他细胞因子相比，脂多糖短时间内能诱导大量PCT生成，提示脂多糖可能直接促进PCT mRNA的表达和蛋白翻译。在严重感染、脓毒症引起的PCT升高并不是来源于甲状腺C细胞，Assicot等[9]研究发现，甲状腺切除术后患脓毒血症的患者PCT水平增高，表明PCT的异常增高并非源于甲状腺C细胞，由于没有受到炎症和感染的刺激，甲状腺外的组织PCT mRNA转录水平很低，当机体受到炎症和细菌感染刺激时，各种组织器官的巨噬细胞、单核细胞对细菌感染反应造成PCT的合成与释放，如肝脏。Dandona等[10]对健康志愿者体内注射小剂量细菌内毒素发现，可诱导PCT生成，注射后2 h血清中可检测到PCT，6～8 h PCT水平迅速升高，12～48 h达到峰值，2～3 d后恢复正常，故PCT产生主要受细菌内毒素的影响。

外毒素及一些细胞因子，如肿瘤坏死因子α、白细胞介素(interleukin,IL)2、IL-6、IL-1β也可诱导PCT生成[9]。Hensler等[11]认为PCT参与细胞因子网络，调节一氧化氮的合成，抑制前列腺素和血栓烷的合成，作为炎性介质介导免疫炎性反应。Nylen等[12]应用动物实验研究发现，PCT可以增加动物的病死率，PCT中和抗体则可以降低动物的病死率，所以也认为PCT不仅是重要的炎症标志物，而且参加了炎性反应。PCT的清除受肾脏功能的影响，肾脏功能损伤可延缓PCT的清除，但肾脏并不是PCT清除的主要途经，在严重肾衰竭的患者中并没有PCT的蓄积，考虑PCT清除与感染源的去除有关[13]。

3 PCT检测的临床诊断价值

血清PCT作为一种新的炎症指标，在脓毒症的诊断和治疗中起到了一定的指导作用，2001年国际脓毒症会议已将PCT作为脓毒症的诊断指标之一。全身炎性反应综合征患者血清PCT水平增高有助于早期鉴别全身炎性反应综合征中的脓毒症与非脓毒症，但PCT仅能证实严重脓毒症的诊断，而不能排除严重脓毒症的诊断，高水平的PCT可起到警示作用，尽可能早的提示脓毒症、严重脓毒症等严重感染性疾病状态，若能结合患者的临床表现，其价值意义更大[14]。由于新生儿脓毒症血培养的阳性率低，PCT在新生儿脓毒症中的诊断是一个特异、独立且有用的生物标志物。在自身免疫性疾病引起的发热患者中，不伴细菌感染时，PCT水平正常，当伴细菌感染时，PCT不同水平升高。监测PCT水平及注意肝功能的保护，有助于肝硬化患者感染的早期发现及控制[15]。PCT可将伴或不伴发热的肺栓塞患者与社区获得性肺炎患者加以鉴别，肺栓塞患者经3 d抗凝或抗感染治疗后PCT水平没有显著的降低，其他炎性因子，如IL-6、CRP、肿瘤坏死因子α都有显著降低，而社区获得性肺炎经3 d治疗后PCT水平有显著降低[16]，对于细菌性肺炎的诊断，PCT是比CRP更好的指标且可用于指导治疗。

4 PCT指导抗生素的治疗及判断预后

PCT作为临床上一种细菌性感染的诊断方法，对病情疗效的评判价值得到广泛应用。在临床应用上，连续PCT水平检测可用于指导适当的抗生素的应用，尤其是在开始的48 h内，PCT水平的高低能反映抗生素治疗的有效性[17]。在脓毒症[18]、呼吸机相关肺部感染、上呼吸道感染[19]、术后感染、肺部感染[20]、慢性阻塞性肺病急性发作和支气管炎时，根据PCT的水平可有效地指导临床医师使用抗生素，显著减少抗生素的使用，减少耐药发生率，在获得相同治疗效果的同时能减少临床抗生素的不合理用药。

Schuetz等[21]认为PCT不仅能提高细菌感染的诊断率，还可协助判断患者病情的严重程度及预后，在抗菌药物治疗成功的感染患者中，血清PCT水平呈对数下降，而延迟下降或长时间维持在较高水平，则预示预后不良，病死率较高。Huang等[14]应用多因素Logistic回归分析表明，PCT能早期反映全身炎性反应综合征患者的预后，可能是预测全身炎性反应综合征患者28 d生存情况的独立危险因素，特别是PCT持续在高水平时更加说明预后不良。一项对脓毒症患者的研究表明，PCT可提示脓毒症患者的预后，PCT≤0.12 μg/L时脓毒症患者病死率为8%，PCT>0.12 μg/L时脓毒症患者病死率可高达19.9%[22]，PCT>10 μg/L的严重脓毒症患者，其器官功能衰竭和病死率显著增高，可作为ICU患者短期内致命的有效预测指标[23]。另外，根据PCT水平决定患者住院时间，如果PCT水平较低，提示病情较易恢复，可以减少住院时间。

5 问题与展望

诊断感染性疾病的传统诊断方法是通过相关标本进行病原菌培养，但病原菌培养的阳性率不高，且耗时长，在临床表现不明显或细菌培养结果未回时，PCT对早期细菌感染性疾病诊断有明确的临床价值，作为细菌感染性疾病的特异性检测指标，对临床诊治具有指导意义。细菌感染性疾病患者可在PCT指导下安全使用抗生素，对病情的轻重程度、疗效判断及预测预后有重要参考意义。然而，Gille-Johnson等[24]认为PCT不能提供抗生素指导作用且需要更好的实验结果以指导抗生素的应用。Karlsson等[25]也认为，PCT水平降低与预后无相关性，不能预测死亡，但PCT降低50%以上，则可以推断预后良好。PCT作为生物标志物对感染疾病的诊断临界值与金标准进行比较可知，当缺乏相应金标准时，其临床价值则会变得不可靠，在一些早产儿、新生儿或进行大手术的患者体内虽然没有发生炎性反应，但其体内存在激活促炎反应，导致机体内的PCT水平上升。因此，PCT并不能单一的用于临床诊断，只能作为辅助性的手段，也不能取代临床细菌培养，其临床价值有一定局限性，因此PCT的临床价值仍需要不断深入探索研究。

[1] Uçkay I,Garzoni C,Ferry T,etal.Postoperative serum proealcitonin and C-reactive protein levels in patients with orthopaedic infections[J].Swiss Med Wkly,2010,140:w13124.

[2] Ramirez P,Garcia MA,Ferrer M,etal.Sequential measurements of procalcitonin levels in diagnosing ventilator-associated pneumonia[J].Eur Respir J,2008,31(2):356-362.

[3] Reinhart K,Meisner M.Biomarkers in the critically ill patient:procalcitonin[J].Crit Care Clin,2011,27(2):253-263.

[4] Charles PE,Castro C,Ruiz-Santana S,etal.Serum procalcitonin levels in critically ill patients colonized with Candida：new clues for the early recognition of invasive candidiasis?[J].Intensive Care Med,2009,35(12):2146-2150.

[5] Azoulay E,Mokart D,Lambert J,etal.Diagnostic strategy for hematology and oncology patients with acute respiratory failure:randomized controlled trial[J].Am J Respir Crit Care Med,2010,182(8):1038-1046.

[6] Martini A,Gottin L,Menestrina N,etal.Procalcitonin levels in surgical patients at risk of candidemia[J].J Infect,2010,60(6):425-430.

[8] Gendrel D,Bohuon C.Procalcitonin as a marker of bacterial infection[J].Pediatr Infect Dis J,2000,19(8):679-687.

[9] Assicot M,Gendrel D,Carsin H,etal.High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection[J].Lancet,1993,341(8844):515-518.

[10] Dandona P,Nix D,Wilson MF,etal.Procacitionin incrense after endotoxin injection in normal subjects[J].J Chin Endocrionol Metab,1994,79(6):1605-1608.

[11] Hensler T,Sauerland S,Lefering R.The clinical value of procaleitonin and neopterin in predicting sepsis and organ failure after major trauma[J].Shock,2003,20(5):420-426.

[12] Nylen ES,Wang KT,Snider RH Jr,etal.Mortality is increased by procalcitonin and decreased by an antiserum reactive to procalcitonin in experimental sepsis[J].Crit Care Med,1998,26(6):1001-1006.

[13] Meisner M,Lohs T,Huettemann E,etal.The plasma elimination rate and urinary secretion of procaleitonin in patients with nomal and impaired renal function[J].Eur J Anaesthesiol,2001,8(2):79-87.

[14] Huang WP,Jiang WQ,Hu B,etal.Significance of serum procalcitonin levels in the evaluation of severity and prognosis of patients with systemic inflammatory response syndrome[J].Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue,2012,24(5):294-297.

[15] Feng YM,Chen M,Li J,etal.Association between PCT levels and liver function in liver cirrhosis patients[J].Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi,2010,24(6):468-469.

[16] Köktürk N,Kanbay A,Bukan N,etal.The Value of serum procalcitonin in differential diagnosis of pulmonary embolism and community-acquired pneumonia[J].Clin Appl Thromb Hemost,2011,17(5):519-525.

[17] Georgopoulou AP,Sawa A,Giamarellos-Bourboulis EJ,etal.Early changes of procalcitonin may advise about prognosis and appropriateness of antimicrobial therapy in sepsis[J].J Crit Care,2011,26(3):331.

[18] Bouadma L,Luyt CE,Tubach F,etal.Use of procalcitonin to reduce patients′exposure to antibiotics in intensive care units(PRORATA trial):a multicentre randomised controlled trial[J].Lancet,2010,375(9713):463-474.

[19] Burkhardt O,Ewig S,Haagen U,etal.Prcoalcitonin guidance and reduction of antibiotic use in acute respiratory tract infection[J].Eur Respir J,2010,36(3):601-607.

[20] Long W,Deng X,Zhang Y,etal.Procalcitonin guidance for reduction of antibiotic use in low-risk outpatients with community-acquired pneumonia[J].Respirology,2011,6(5):819-824.

[21] Schuetz P,Adbrich W,Mueller B.Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions:past，present and future[J].BMC Med,2011,9：107.

[22] Giamarellos-Bourboulis EJ,Tsangaris I,Kanni T,etal.Prcoalcitonin as an early indicator of outcome in sepsis:a prospective observational study[J].J Hosp Infect,2011,77(1):58-63.

[23] Casado-Flores J,Blanco-Quirós A,Nieto M,etal.Prognostic utility of the semi-quantitative procalcitonin test,neutrophil count and C-reactive protein in meningococcal infection inchildren[J].Eur J Pediatr,2006,165(1):26-29.

[24] Gille-Johnson P,Hansson KE,Gärdlund B.Clinical and laboratory variables identifying bacterial infection and bacteraemia in the emergency department[J].Scand J Infect Dis,2012,44(10):745-752.

[25] Karlsson S,Heikkinen M,Pettilä V,etal.Predictive value of procalitonin decrease in patients with severe sepsis:a prospective observational study[J].Crit Care,2010,14(6):R205.