多形胶质母细胞瘤的综合治疗进展

毕利萍(综述)，徐国镇(审校)

(1.中国石油天然气集团公司中心医院放疗科,河北 廊坊 065000； 2.中国医学科学院肿瘤医院放疗科，北京 100021)

胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，约占颅内肿瘤的50%。其中多形胶质母细胞瘤占脑胶质瘤的40%～50%，标准治疗手段为手术+术后放射治疗。多形胶母肿瘤恶性程度高，治疗效果差，接受上述标准治疗后，中位生存期为9个月左右[1]。为了提高治疗疗效，化学治疗作为肿瘤的重要治疗手段，在多形胶质母细胞瘤的治疗中一直对其进行研究，在以顺铂、卡莫司汀、替尼泊苷、尼莫司汀为代表的药物的年代，无论是术后辅助化疗或是同期放化疗，都未能进一步提高多形胶质母细胞瘤的疗效[2]。近年来，胶质母细胞瘤综合治疗的进展主要体现在替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗的治疗以及联合分子靶向治疗的应用等。

1 术后放疗联合化疗在多形脑胶质母细胞瘤治疗中的作用

1.1化疗在多形胶质母细胞瘤治疗中的进程 许多化疗药物，如卡莫司汀、顺铂、依托泊苷、甲基苄肼、洛莫司汀和长春新碱等单药或多药联合放射治疗用来治疗脑多形胶质母细胞瘤，Stewart[2]的荟萃分析总结了12个临床研究，3004例患者，得到的结论是辅助化疗+术后放疗未能提高疗效,顺铂、卡莫司汀、替尼泊苷、尼莫司汀等药物术后同步放化疗的研究结果表明，术后同期放化疗依然没有进一步提高疗效。

Westphal等[3-4]的Ⅲ期临床研究比较了术中植入卡莫司汀生物降解膜(Gliadel®Wafer)+术后放射治疗与术后单纯放疗的疗效，中位生存期分别为13.5个月和11.4个月。Weller等[5]报道了德国的Ⅲ期临床研究结果，比较了术后放射治疗联合尼莫司汀、替尼泊苷与术后放射治疗联合尼莫司汀、阿糖胞苷的疗效，结果显示2年和3年生存率分别为37%和25%。Grossman等[6]的Ⅲ期临床研究比较放疗前3周期卡莫司汀+顺铂和卡莫司汀的疗效，卡莫司汀联合顺铂没有明显提高疗效，到目前为止，没有临床研究表明放疗前的诱导化疗能够提高疗效。

替莫唑胺是四硝基咪唑衍生物，属DNA烷化剂，在体内自发转化为生物活性物质，具有良好的血脑屏障通透性。替莫唑胺是化疗在脑多形胶质母细胞瘤治疗的一大进展，Stupp等[7-8]报道的临床研究，比较术后替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗与术后单纯放疗的疗效，结果显示与术后单纯放射治疗比较，术后替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗的5年生存率从1.4%提高到了9.8%。Hart等[9]的荟萃分析显示，在包含703例患者的设计较好的非随机对照的临床研究中,替莫唑胺提高了生存率,同时提高了无进展生存时间；Ⅲ级和Ⅳ级血液学毒性发生率为5%～14%；在225例复发患者中，尽管替莫唑胺未能提高总生存，但是提高了无进展生存时间。Stupp等[7-8]的临床研究使术后放疗+替莫唑胺同步和辅助化疗成为新诊断的脑多形胶质母细胞瘤治疗的标准方案。

1.2替莫唑胺的时效关系及剂量强度关系 在脑多形胶质母细胞瘤的术后同步放化疗和辅助放化疗中，推荐的替莫唑胺的标准治疗同步放化阶段75 mg/(m2·d)，连用42 d；辅助化疗阶段150～200 mg/(m2·d)，连用5 d，28 d为1个周期,连续6个周期[7-8]。替莫唑胺的作用机制受到O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)启动子甲基化状态的影响。MGMT启动子甲基化患者中疗效更为显著，针对替莫唑胺的应用方式是否会影响MGMT启动子甲基化状态及替莫唑胺的最佳给药方案这些问题，研究者做了大量研究。

早期的临床和基础研究显示，延长替莫唑胺的给药时间能够增加疗效，其可能的机制为长期低剂量给予替莫唑胺会产生显著的、累积性的、持久的MGMT基因失活，从而提高疗效。Tolcher等[10]的研究测定了MGMT的活性与替莫唑胺用药时间的函数关系，结果显示延长替莫唑胺的给药时间，即使在低剂量水平，也能显著抑制MGMT的活性，可能增加替莫唑胺的抗肿瘤活性。如果以替莫唑胺标准辅助化疗方案(150～200 mg/m2连续5 d，28 d为1个周期)为基准，假定肿瘤的药物暴露量为1，替莫唑胺75 mg/(m2·d)×49 d的药物暴露量为2.1，替莫唑胺175 mg/(m2·d)×7 d，用1周停1周的方案，药物暴露量为3.2，替莫唑胺85～100 mg/(m2·d)×21 d,停1周的方案，药物暴露量为2.4～2.8倍，提示替莫唑胺的应用方案可以改变药物的疗效[11-12]。Weiler等[13]观察了41例新诊断的多形胶质母细胞瘤患者放疗前接受替莫唑胺150 mg/m2,用1周停1周，同步放化疗时替莫唑胺50 mg/(m2·d),辅助化疗时，开始剂量150 mg/m2,用1周停1周,同时使用吲哚美辛的强化替莫唑胺化疗方案，治疗相关的Ⅳ～Ⅴ级血液学毒性发生率为36.6%(15/41)，Ⅳ～Ⅴ级非血液学毒性发生率为4.9%(2/41)。为了进一步研究替莫唑胺的最佳给药方式，美国放射肿瘤治疗协作组(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)开展了一个Ⅲ期的临床研究(RTOG0525),入组患者在同步放化疗阶段接受与Stupp等[8]研究相同的方案，在辅助化疗阶段，患者根据年龄(<50岁 vs ≥50岁)，卡氏评分 (60～80分 vs 90～100分)，肿瘤切除程度(活检和次全切除 vs 全切除)，MGMT启动子甲基化状态分层，随机进入两组，一组接受替莫唑胺，200 mg/m2，1～5 d，每28天重复，最长12个周期，另外一组接受替莫唑胺100 mg/m2，1～21 d，每28天重复化疗，最长12个周期的化疗方案，期待该结果带来替莫唑胺最佳疗效方案。结果尚在等待中。

1.3替莫唑胺联合其他化疗药物的应用 在过去的10年里，能够证明治疗脑多形胶母细胞瘤有效的药物及综合治疗模式就是术中在瘤腔植入卡莫司汀降解膜+术后放射治疗和术后放疗+替莫唑胺的同步和辅助化疗。但根据欧洲癌症研究与治疗机构(European Organisation for Research and Treatment of Cancer,EORTC)研究发表的术后放疗+替莫唑胺的同步和辅助化疗最新结果[7]，5年生存率为9.8%，疗效仍然不理想。Brem等[14]的临床研究表明，术中置放卡莫司汀降解膜结合术后放疗与单纯放射治疗比，能够提高生存率。La Rocca等[15]提到术中在瘤腔植入卡莫司汀降解膜+术后放疗和替莫唑胺同步和辅助化疗有可能提高分级脑瘤的疗效。McGirt等[16]的病例配对研究比较了术中植入卡莫司汀降解膜+术后放疗与替莫唑胺同步和辅助化疗的疗效，后者的中位生存时间达到了21.3个月，优于EORTC[7]研究(14.6个月)，提示术中植入卡莫司汀降解膜+术后放疗与替莫唑胺同步和辅助化疗可能进一步提高疗效。但也有文献报道替莫唑胺联合卡莫司汀降解膜+术后放射治疗未能明确提高疗效，这一方案应局限于临床试验，需要对这一方案的不良反应进一步评估。替莫唑胺联合其他药物化疗，疗效也不尽满意，且治疗相关毒性增加，Quinn等[17]报道了一个临床Ⅱ期研究，在替莫唑胺的基础上增加伊利替康化疗，与历史对照，疗效未提高，Ⅲ级和Ⅳ级毒性反应明显(表1)。

表1 术后放疗+替莫唑胺与其他化疗药物多药联合应用结果

2 分子靶向治疗在多形胶母治疗中的应用

表皮生长因子受体高表达与脑多形胶母细胞瘤的预后呈负相关，Barker等[18]报道了1988～1995年该中心两个临床研究收治的170例脑多形胶质母细胞瘤的EGFR表达情况以及EGFR表达与预后的关系。一个临床研究患者接受术后常规分割放疗和羟基脲同步化疗及硫脲嘌呤辅助化疗，另一个临床研比较常规分割和超分割以及加或不加放疗增敏剂的疗效。全组中位生存时间为12.9个月。老年患者表皮生长因子受体阳性表达者多，表皮生长因子受体阳性预示着放疗不敏感。将治疗后肿瘤缩小达到>50%定义为放疗敏感，表皮生长因子不表达患者，放疗敏感的比例为33%；表皮生长因子受体中度表达患者，放疗敏感的比例为18%，表皮生长因子受体高表达者，放疗敏感的比例只有9%，组间存在明显差异。Chakravarti等[19]未能发现RTOG脑瘤临床研究中患者表皮生长因子受体表达与预后的关系。

Brown等[20]报道的Ⅰ/Ⅱ期临床研究表明，97例多形脑胶质母细胞瘤患者接受表皮生长因子受体抑制剂-特罗凯与放射治疗和替莫唑胺联合治疗，放疗前使用1周特罗凯，然后替莫唑胺75 mg/m2同步放疗联合化疗(60 Gy)+6周期替莫唑胺辅助化疗，中位生存期为15.3个月，与Stupp等[8]报道的结果比较，未能获得生存获益。

血管内皮生长因子在恶性胶质瘤的发病过程中是一个重要的因子[21-22]，多形胶质母细胞瘤中血管内皮生长因子呈现高表达[21]，而且血管内皮生长因子的高表达与多形胶质母细胞瘤的预后呈负相关[23]。贝伐单抗是一种在多种肿瘤中显示抗肿瘤活性的人源化的血管内皮生长因子单克隆抗体[24-25]，贝伐单抗单独或联合伊利替康在复发脑胶质瘤中证实了安全和抗肿瘤效应[26-27]。Vredenburgh等[26]报道了125例新诊断的脑多形胶质母细胞瘤患者，在接受术后标准放疗和替莫唑胺同步化疗的患者中，增加贝伐单抗10 mg/m2,每2周1次，与手术间隔至少4周后开始使用，耐受性良好，与历史对照，中位无进展生存期为13.8个月，疗效优于术后放疗联合替莫唑胺同步和辅助化疗的标准方案。Lai等[28]报道的Ⅱ期临床研究共有70例患者入组，患者接受贝伐单抗抗10 mg/kg,每2周1次，替莫唑胺同步放疗[替莫唑胺75 mg/(m2·d)，放射剂量60 Gy]，然后接受贝伐单抗维持治疗10 mg/kg,每2周1次，替莫唑胺辅助化疗(150～200 mg/m2×5 d，28 d为1周期)连用24个月或者到肿瘤进展，然后继续使用贝伐单抗。入组患者中有40%(28/70)的MGMT启动子甲基化，总中位生存时间和无进展生存时间分别为19.6个月和13.6个月,该结果与Stupp等[8]的研究结果(14.6个月和6.9个月)比较，提高了6个月无进展生存率，总生存率没有改善。亚组分析显示对MGMT启动子甲基化的患者而言，增加贝伐单抗可提高无进展生存时间和总生存率，Ⅲ级和Ⅳ级毒性主要是粒细胞减少和血小板减少。基于这些研究，RTOG开展了一项多中心的Ⅲ期临床研究(RTOG0825)[29],对于新诊断的多形胶质母细胞瘤，所有患者先接受3周30 Gy放疗和替莫唑胺的同步化疗,然后根据MGMT启动子甲基化状态和其他分子表达谱随机分组，一组接受3周替莫唑胺同步放化以及贝伐单抗(每2周1次)，另一组接受另3周替莫唑胺同步放化及安慰剂，同步放化疗完成后4周，开始替莫唑胺辅助化疗(150～200 mg/m2,连用5 d，28 d 1周期×5周期)和贝伐单抗或安慰剂治疗(2周1次，最多12周期)，该研究的结果有望提供贝伐单抗在多形胶质母细胞瘤治疗中的作用。

3 小 结

脑多形胶质母细胞瘤是最具有侵袭性的原发肿瘤之一，极少有长期存活者，手术+术后放疗+替莫唑胺同步和辅助化疗是目前的标准治疗方案。但目前的标准治疗方案的预后仍然很差，5年生存率<10%。MGMT状态是最能反映肿瘤对目前替莫唑胺治疗效应的预测因素。随着对脑多形胶质母细胞瘤分子生物学标志物的不断认识，个体化或者分层治疗将会成为新的趋势。

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